한국비임상시험연구회 (The Korean Society of Nonclinical Study)
한국비임상시험연구회

제 44차 한국비임상시험연구회 워크숍 이 2023년 10월 19일(목)부터 20일(금)까지 1박 2일동안 평창 알펜시아 리조트에서 “Against All Odds: Take a Look at Technology Transformation Now” 라는 주제로 개최되었다. 이번 워크숍에서는 본 프로그램 시작전에 비임상시험 입문자를 대상으로 독성 기초 교육 프로그램을 준비하였다. 워크숍 첫째날에 Session 1은 “Global Trends and Perspectives” 부제하에 2개의 강연, Sesseion 2는 “Technology Transformation” 부제하에 4개의 강연을 진행하였고, 둘째날에 Session 3는 약효분과와 의약화학분과가 동시에 각 3개의 강연, Session 4는 약동분과와 독성분과가 동시에 각 3개의 강연, Session 5는 “Pharma’s Case Study”라는 부제하 2개의 강연을 구성하여 총 20개 주제발표가 진행되었다.

한국제약바이오협회가 후원한 이번 워크숍은 제약바이오기업, 위탁시험기관, 국가연구기관, 병원 관계자 등 74개 업체가 후원한 가운데 770여명의 업계 관계자가 참석하였다. 이성학 회장은 “새로운 기술 전환 시대를 맞아 Digital transformation, ADC, 희귀질환치료제 개발, 각 분과의 최신 연구동향 등 서로의 지식과 경험을 활발히 공유할 수 있는 자리가 되길 바란다”고 전했다.

Session 1은 이상호 교수(제주대학교)가 진행하였으며, 제약 및 의료기기 산업의 글로벌 동향과 전망, 사업화 전략에 대해 2개의 강연으로 진행되었다.

첫 번째 연자로는 김법민 단장(범부처전주기의료기기연구개발사업단)이 “글로벌 의료기기 산업 동향 및 사업화 전략”이라는 주제로 발표를 진행하였다. 먼저 의료기기와 의약품은 화학적 작용 여부에 따라 구분되며, 그 안에서도 주된 작용이 무엇인지에 따라 규제가 달라진다고 하였다. 의약품과 의료기기 산업은 대표적인 규제 산업이며, R&D의 최종 목표는 식약처의 허가인 경우가 있지만 이후의 비용 효과성을 증명하기에는 매우 긴 시간이 든다고 하였다. 그렇기 때문에 보건산업과 복지의 균형을 강조하였다. 또한 해외 제품의 경우, 비교적 쉽게 국내에 진출하는 상황이 어쩌면 역차별이라고 설명하며, 현재 국내의 필수 의료기기가 부족하다고 역설하였다. 국내 시장이 해외 시장에 비해 규모가 크진 않지만 국민들을 위해 꼭 구비해야 하는 의료기기가 많이 있다고 강조하였다. 이에 의료기기 산업에도 많은 관심을 가지고 개발 및 지원이 필요할 것이라 생각되었다. 의료기기 시장은 의약품 시장의 3분의 1 수준이지만 최근 큰 계약이나 M&A가 활발히 이루어지고 있다고 하였다. 또한 의료기기 산업은 더 이상 환자에 국한되지 않고 국민 전체로 확산되고 있으며, 최근 AI 기술의 발전으로 디지털화되는 것이 가장 큰 이슈 중 하나라고 하였다. 그 안에서도 소프트웨어 의료기기가 각광을 받는 중이라고 하였다. 이로 인해 의료기기 산업의 투자가 상승하고 있으며, 앞으로 성장세는 더 빨라질 것으로 예상하였다. 하지만 우리나라는 의료기기 시장의 진출이 늦은 편이라고 하였다. 따라서 기다릴수록 우리에게 불리하다고 설명하며, 글로벌 시장에 진입하기 위해 우리가 무엇을 노력해야 하는지 강조하며 발표를 마무리하였다.

두 번째 연자로 정윤택 대표(제약산업전략연구원)가 “글로벌 제약바이오산업의 트렌드와 전망”이라는 주제로 발표하였다. 먼저 바이오헬스 산업의 개념과 범위에 대해서 설명하였는데, 인구고령화와 건강한 삶에 대한 욕구 등으로 의료비 지출이 증가하고, 중국 시장의 성장과 코로나 여파로 인해 앞으로의 전망도 꾸준히 성장할 것으로 전망하였다. 국내 제약시장의 현황을 설명하면서, 국내 의약품 생산업체 609개 중 상위 10대 기업이 전체 생산의 30.2%를 차지하며,매출액 역시 상위 19개 업체가 전체의 49.7%를 차지한다는 점이 흥미로웠다. 연자는 신약개발의 현황과, 국내 정부 정책에 대해서도 변경되는 점을 설명하였고, 특히, 약가의 재평가와 여러가지 재정적인 측면에서 완화가 되고 있기에 앞으로 개발하는 제약/바이오사 입장에서는 긍정적인 상황이라고 하였다. 그 중 국정과제 실현을 위한 ‘신성장 4.0 전략 추진계획’에 대한 설명은 제약/바이오사에게 많은 도움이 되는 내용이었다. 미국 FDA의 허가 통계 상황, 국내 기업이 미국 시장에 진출하기 위해 필요한 사항과 고려해야 하는 점에 대해 자세하게 설명해 주었다. 이번 발표는 국내 중소제약사 혹은 벤처기업들이 어떠한 개발 전략을 가지고 후보물질을 개발해야 하는지 방향성을 설정하는 데 많은 도움이 될 것으로 생각되었다.

Session 2는 최연식 교수(한국폴리텍대학교)가 좌장으로 진행하였으며 4개 업체에서 인공지능(AI), 지질나노입자 약물전달기술(LNP-DDS) 및 항체-약물접합체(ADC) 등의 최신 신약개발 기술 및 기법에 대한 정보를 공유하였다.

첫 번째 연자인 목암연구소 신현진 부소장은 “인공지능이 열어가는 새로운 신약개발의 현재와 미래_How does AI accelerate drug discovery and development?” 라는 주제로 발표하였다. 신약개발 성공의 핵심은 1) 적절한 약물표적(druggable target) 발굴, 2) 유효한 modality 디자인 및 최적화, 3) 정확한 임상 예측을 위한 데이터 해석(translation) 이다. 약물표적 발굴에서의 AI 활용은 이를 구동하는 연구자의 통찰력이 크게 작용하며, 표적 발굴에서 AI의 가장 효과적인 적용점은 multi-omics data 분석 및 mapping을 통해 biological signal 형성이 가능한 연결점을 찾는 것이다. AI는 화합물 디자인과 최적화 과정에서 기존의 방대한 화학적 정보를 바탕으로 화합물 간의 관계 파악 및 후보물질 특성(물성) 예측에 활용될 수 있으며, AI 역시 가용한 정보가 많은 쪽으로의 편향성이 있기 때문에 novel compound 발굴이 쉽지 않다는 한계점도 존재한다고 하였다. AI는 임상에서의 진단, 예후 및 약물반응 예측에 중요한 바이오마커 발굴에 활용될 수 있다. 유전정보 등의 생물학적 데이터를 바탕으로 약물에 반응성(변화)이 있는 유전자와 단백질을 발굴하여 임상 POC, 약물-환자 간 관계 규명(precision medicine, patient stratification)에 적용함으로써 임상시험 및 약물개발의 성공률을 높일 수 있다고 발표하였다.

두 번째 연자인 인벤티지랩 김주희 대표는 “Novel microfluidic DDS platform for LNP” 라는 주제로, 인벤티지랩에서 개발한 미세유체공학(microfluidics) 기반의 유전자치료제 제형화 LNP(lipid nanoparticle)-DDS 기술인 IVL-GeneFluidic®의 기술적 특징과 활용성에 대해 소개하였다. mRNA, siRNA 등의 therapeutic modality는 효능을 발휘하는 유전물질의 최적화를 위한 payload engineering과 함께 DS(durg substance, 예_유전물질)를 보호하고 투여 후 생체 내 표적까지 효과적으로 전달할 수 있는 LBDD(lipid-based drug delivery) 운반체인 LNP 플랫폼과의 결합(제형화)이 중요하다. 인벤티지랩은 기존 LNP 제조기법인 laminar flow mixing, impingement jet mixing 보다 우수한 봉입률과 수율이 가능한 microfluidics 기술을 기반으로 유전물질 scale-up 과정을 최적화하고 정제·농축을 위한 down-stream 공정을 통합한 IVL-GeneFluidic®을 개발하여 up-stream과 down-stream이 분리된 기존 공정의 문제점, 즉, 공정별로 다른 장비 제조사, 낮은 수율을 극복함으로써 유전자치료제 제형 생산의 효율성 증진 및 기술적 우위를 확보하였다고 하였다.

세 번째 연자인 카카오헬스케어 조용현 이사는 “Real world evidence를 지원하는 빅데이터 및인공지능(AI) 기술”이라는 주제로 기술동향을 소개하였다. 병원에서 생성되는 전자의무기록(Electronic Medical Record, EMR) 등의 real world data(RWD)는 방대한 자료량, 높은 복잡도 및 낮은 병원 간 연계도로 인해 아직까지 활용이 제한적이며, 주로 기록(증거)에 의미를 두기 때문에 체계적으로 정리되지 않은 경우가 많다. 따라서 특정 목적의 후향적 연구를 위한 자료 검토에 많은 노력이 소요되므로 방대한 데이터의 정교하고 신속한 처리가 가능한 AI 기술이 data refinement에 활용될 수 있다. 의료 빅데이터의 효과적인 활용을 위해서는 1) 흩어져 있는 환자 데이터의 체계화, 2) 적응증, 검사결과, 처방단계 등의 세분화된 자료 적용, 3) 원하는 데이터의 신속한 추출을 지원하는 시스템이 필요하다. 카카오헬스케어는 구글과 공동으로 연합학습(federated leaning, FL) 기반의 헬스케어 AI 협업을 진행하고 있으며, FL은 개별 의료기관의 데이터를 중앙 서버에 모으지 않고 학습하는 AI 기술로서 데이터 전송에 따른 네트워크 트래픽과 storage 비용을 줄임과 동시에 환자 데이터를 외부에 유출하지 않고 병원 내 특정 질환군에서의 처방약물의 치료효과 분석이 가능하므로 연구 과정에서 환자의 개인정보 보호가 가능하다고 발표하였다.

세션 2의 마지막 연자인 서울대 약대 김대중 교수는 “다이이찌산쿄에 의해 재탄생된 ‘Antibody Drug Conjugate” 라는 주제로, 제약회사에서의 오랜 경험을 바탕으로 다이이찌산쿄의 신약개발 및 경영 전략과 ADC 약물의 성공적인 개발 사례를 소개하였다. 다이이찌산쿄는 최초의 스타틴 약물인 pravastatin, 최초의 thiazolidinedione(TDZ) 계열 당뇨치료제인 troglitazone 등 전통적으로 first in class의 혁신형의약품 개발 경험이 많은 제약사로서 2016년부터 oncology 전문 제약사로의 전환 및 경쟁력 확보를 위해 항암제 전문기업 인수, 항암제 전문가 영입을 진행하였다. 다이이찌산쿄는 이를 바탕으로 기존 mAb 표적항암제 허셉틴(trastuzumab)의 단점인 HER2 저발현 환자에서의 불충분한 효력을 보완할 수 있는 ADC 항암제인 DS-8201(ENHERTU, trastuzumab deruxtecan)을 개발하였으며, 엔허투는 현재 유방암 치료제 시장의 강력한 블록버스터로 부상하였다. 엔허투의 구성요소 중 항체인 trastuzumab은 2019년 특허가 만료되어 자유롭게 사용이 가능하였고 payload는 자체 개발한 camptothecin 계 Topoisomerase I 억제제인 deruxtecan를 채택하여 기존의 미세소관 억제제 및 DNA 손상제 계열의 payload와 차별화하였으며, 링커는 미국 씨젠(Seagen)의 특허 기술을 사용한 cleavable linker를 채택하였다. 엔허투는 아스트라제네카와의 공동 개발(협업 연구 및 7 조원 규모의 프로모션 제공), 전이성 유방암 환자에서의 우수한 임상 결과를 바탕으로 첫 환자 등재~허가를 4 년만에 완료하였다고 발표하였다.

이한주(플로메디) 분과위원장님이 좌장을 맡아 진행을 하였으며, 세분의 연자분께서 신약개발의 비알콜성지방간염(NASH) 동물모델과 치료제개발 사례 소개를 중심으로 강연이 진행 되었다

첫 번째 연자인 김성미 유닛장(GC녹십자, R&D부문 RED본부 Discovery Unit)은 “희귀유전병 SSADHD 결핍증 FIH 치료제 개발과 PFDD 미팅을 통한 개발 전략 확보”에 대하여 강의를 해주었다. 비알코올성지방간염(NASH)의 병리기전 및 진단 기준, 환자 중심 의약품 개발(PFDD) meeting 현황에 대하여 소개하였다. SSADHD란 Succinic Semialdehyde Dehydrogenase Deficiency (SSADHD)를 뜻하며, GABA 분해에 관여하는 SSADH 효소의 부족으로 인한 희귀한 신경대사 질환이다. SSADHD의 치료방법으로는 대표적으로 GABA therapy, Enzyme replacement therapy, Symptomatic treatment가 있으며 이에 대한 기전을 설명하였다. Metabolic disorder로 epilepsy, Delayed gross motor development, Delayed mental development, seizures 가 나타날 수 있다. 치료제 개발에 있어 획기적으로 전략을 확보할 수 있었던 방법 중 하나는 SSADHD-PFDD 미팅에 대해서도 자세히 다루었다. PFDD 미팅이란, Patient-Focused Drug Development을 뜻하며, 2012년 미국 FDA에서 환자들의 목소리를 반영한 의약품 개발을 독려하기 위해 만든 것으로부터 시작되었다. Officially & Systematically 환자의 증상과 가능한 치료법에 대한 정보를 공식적으로 소통하기 위한 채널이다. 이 중에서도 EL-led PFDD 미팅은 Patient organization & stakeholder 을 주도하며 FDA는 Estener 모드로 참석하는 방식으로 진행된다. 현재까지 EL-PFDD 미팅으로 42회 시행되었으며, FDA에서는 PFDD에서의 환자 목소리에 대한 결과 자료를 리뷰하여 허가를 위한 참고자료로 사용하고 있다고 설명했다. 이를 SSADHD 치료제 개발에도 적극적으로 적용함을 보여주었다. 2022년 7월 SSADHD-PFDD 미팅을 80여명의 환자, 환자가족, KOLs, FDA와 함께 개최하였다. Ultra-rare 질환인 SSADHD의 치료제 개발을 위해 환자들의 견해를 반영한 의약품 개발 목적으로 진행되었으며, SSADHD 주요 증상을 중점으로 총 8가지 주제로 liver polling, family’s voice, caregiver’s voice 등을 공유함을 발표하였다. 이번 PFDD 미팅에선 환자 가족들은 6가지 증상(Seizure, intellectual Disability, Behavior, Sleep Disturbance, Speech Impairment Physical Limitation) 중 몇 가지에 대해서 만이라도 개선되길 희망한다고 하였고, 특히 SUDEP이 발생하지 않는 것과 치료를 통해 독립적인 삶을 살 수 있기를 가장 희망한다고 한다. SSADHD-PFDD 미팅을 통해 얻은 결과로는 가장 크게 Data Analysis가 있었으며, The Voice of the Patients Report와 Clinical Outcome Assessment 또한 할 수 있어 PFDD미팅의 중요성을 깨닫는 시간이었다고 소개하였다.

두번째 연자는 이뮤노포지 김지영 총괄은 “VPAC2 선택적 Vasoactive intestinal peptide (VIP) 기반의 심근병증 치료제 개발”에 대해 발표하였다. VIP를 target으로 한 PF1804 (프로젝트 명)은 Cardiomyopathy(DMD), Heart Failure, Cystic fibrosis, Multiple sclerosis 등 골격 및 심장 근병증의 진행을 개선할 수 있음을 시사하는 특성을 입증하고, 현재 임상2상을 준비 중이라고 설명하였다. PF1804는 Elastin-Like Polypeptide Platform (ELP platform)을 적용하였고, 이는 prolonged circulating half-life 와 coacervation delivers slow release 의 기술을 합친 것으로 볼 수 있다. PF1804는 전임상 심부전 모델인 doxorubicin induced heart failure in rats, diastolic dysfunction triggered by either renoprival hypertension or diabetes in rats, pacing induced systolic dysfunction in dogs 과 chronic ischemic heart failure induced via a serial coronary microembolization in sheep 에서 유익한 효과를 입증하였다. DMD의 설치류 모델의 예비 결과는 PF1804가 치료되지 않은 동물에 비해 32주 mdx 마우스에서 분수 단축을 보존할 수 있음을 시사했다. 이는 DMD에서 발생하는 심근병증이 정상이거나 얇아진 좌심실 벽 두께와 방출 분율 또는 분수 단축의 점진적인 감소를 특징으로 하기 때문에 고무적인 발견이라고 볼 수 있다. 결론적으로, 동물 모델에서 관찰된 효능과 함께 심근세포 기능, 염증 및 섬유증 및 혈관 확장에 대한 VIP와 PF1804의 입증된 효과는 PF1804가 위축성 심근병증을 개선하는 데 유용한 치료법이 될 수 있음을 알 수 있었다.

세 번째 연자인 하니나 약리연구실 실장(종근당 효종연구소)은 “Exploring HDAC6 inhibitor as an Emerging Therapeutic Strategy for Charcot-Marie-Tooth Disease’”라는 주제로, 현재 HDAC6 억제제의 주요 약리학적 기능 중 하나로 Charcot-Marie-Tooth Disease (CMT)에 가장 적합한 치료 표적임을 소개하였다. CMT는 흔한 유전성 말초 신경병증으로, 2500명 중 1명에게 영향을 미치며 지금까지 90개의 유전자가 질병을 일으키는 것으로 아직 치료법이 없는 것으로 보고되었다고 설명했다. 유형 1A CMT(CMT1A)는 전체 CMT 환자의 약 50%이며, PMP22 유전자의 복제와 관련이 있다. 복제된 PMP22 유전자는 CMT1A의 가장 두드러진 신경 결함인 탈수화를 유발한다. 발현된 PMP22는 비정상적인 단백질 응집을 유도하고, 신경 골수화 및 축삭 수송을 억제하여 CMT 표현형을 초래한다. 흥미롭게도 HSP27은 미세관 안정성과 축삭 수송을 조절하고, HSPB1 유전자 돌연변이가 있는 CMT2F에서 돌연변이된 HSP27 단백질은 응집체를 형성하여 효율적인 축삭 수송과 동적 미세관 리모델링을 방해하는 것으로 확인할 수 있었다. 여러 참고 문헌을 통해 HDAC6 억제는 다양한 신경 퇴행성 질환과 말초 신경병증에서 결함이 있는 축삭 수송을 복원한다는 사실을 뒷받침하였다. 결과적으로 HDAC6 억제제는 우수한 과학적 근거를 가지고 있으며 CMT 모델 마우스에서 탁월한 효과를 나타냈다고 볼 수 있다. 전임상에서 종근당이 개발한 HDAC6 억제제는 경구 복용이 가능하며 well-tolerated의 특성을 가지고 있어 매일 한 번 투여가 적합하다고 소개하였다. 장기 치료로 효과와 안전성을 입증하기 위해 임상 2상을 계획 중에 있다고 설명하였다.

한태동(동아 ST) 분과위원장님이 좌장을 맡아 진행하였으며, 신규 타겟의 후보물질 발굴과정과 새로운 전달체 기술 및 알츠하이머 치료제 개발에 대한 강연이 진행되었다.

첫 번째 연자인 김숭현 박사(K-Medi)는 “Development of PyrH inhibitor as novel class of MRSA antibiotics” 이라는 주제로 발표하였다. 발표된 신약물질은 세균의 유리딘일인산 인산화효소(PyrH) 활성을 억제해 내성균의 사멸을 유도하는 새로운 기전을 가진 항균물질이었다. 특히, 현재 가장 많이 사용되는 항생제 중 하나인 반코마이신(Vancomycin) 보다 더 빠른 속도로 병원내감염의 주요 원인인 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)을 사멸시켰고, 반코마이신 (Vancomycin) 내성 장내구균에도 확실한 항균 효과를 보였다. 일반적으로, 그람음성균에 대해서는 반응하지 않는데, 그 이유는 그람음성균은 Membrane이 이중층으로 둘러싸여있기 때문에 투과가 힘들기 때문이다. 하지만, 김숭현 박사는 계속된 실험을 진행함으로써, 막이 헐거워질 수 있는 약물농도를 찾았고, 최종적으로 그람음성균에도 항생효과가 있을 수 있다는 것을 결과그래프로 나타내었다. 이처럼 K-Medi는 병원성 세균 연구 역량과 신약 스크리닝을 플랫폼 노하우를 접목해 고무적인 연구 성과를 도출하고 있다는 내용을 안내해주며 발표를 마쳤다.

두 번째 연자인 허정녕 박사(한국화학연구원)는 “DEL technology, a new paradigm for early drug delivery and medicinal chemistry” 이라는 주제로 발표하였다. 신약개발을 함에 있어서 Hit 기술에는 여러가지 종류가 있고, HTS, Phenotypic screening, Virtual screening, DNA-encoded library technology, Affinity selection-mass spectrometry screening에 대해서 설명하였다. 그 중 DNA-encoded library (DEL)에 보다 집중적으로 설명하였다. 최근 들어 DEL 기술 기반 임상물질 및 신규타겟 적용 사례가 증가하면서, Top library hit에서 Optimized compound로 약물의 group에 새로운 도입기를 결합하여 보다 더 질환에 최적화된 새로운 약물을 개발하는 사례를 설명하였다. Enzymatic tagging, Acylation with 192 Fmoc-amino acids, Purification, Deprotection 반응을 통해 DEL Compound의 합성을 유도하고, 대표적인 물질로는 N-Acylsulfonamide를 이용한 DEL 기반 화합물을 소개하였다. 이 물질은 가수분해 조건에서도 안정하며, chiral sulfoamide에 대한 중간체이며, phase ll metabolism에 저항성이 있는 물질이다. 예전에는 이 화합물을 합성하기 위해, Amide 구조에 Sulfonylation을 진행한 후, Acylation을 진행하여서 화합물을 만들었으나, DEL 기반 화합물을 만들기 위해서는 DNA 끝부분에 -NH2가 있는 아미노산을 붙여서, Fmoc이 달려있는 아미노산을 결합한 후, Piperidine을 첨가하여 Fmoc을 Deprotection하는 과정을 거쳤다. 이후 Alkyne이 있는 물질을 넣고, Azide를 이용해 결합을 진행하여 끝쪽 작용기의 Ts와 Sulfonyl chloride를 반응시켜서 DNA가 결합된 N-Acylsulfonamide를 합성하는 과정을 상세하게 설명하였다.

세 번째 연자인 박기덕 박사(한국과학기술연구원)는 “Development of potent and selective Keap1 modifiers for the treatment of Alzheimer's disease” 이라는 주제로 발표하였다. 기존의 알츠하이머 치료연구로는 β-secretase inhibitor를 사용하여 Amyloid-β 생성을 억제하고, Tau aggregation inhibitor를 이용하여, Tau 응집을 억제하여서 치유하려는 경향이 있었다. 하지만 새로운 타겟 마커를 알아냄으로써, Nrf2 activation에 대해서 설명을 하였다. 일반적인 기전으로는 신경학적 손상이 오면 Nrf2 (스위치)가 활성화가 되는데, 이 때 이 작용기전이 신경학적 손상의 회복을 도와준다는 것이다. 연구에 따르면, Keap1/Nrf2 pathway target 알츠하이머병에 걸린 사람들은 Nrf2 활성이 감소되었으며, Amyloid-β 축적이 많이 된다는 것을 설명하였다. 다른 단백질과는 다르게 Nrf2와 binding하는 Keap1에는 Cyteine 아미노산이 많은데, 이 때 Keap1 151 Cys에 비가역적 binding이 형성된다. 그럼으로써, Keap1의 구조변화를 통해, Nrf2에서 떨어지게 하고, 그 이후 Nrf2가 핵 내로 들어가 전사인자로써, 항산화 및 항염증 반응을 통해 알츠하이머 자체 내 질환을 치유하는 개념으로 되는 것이다. 일반적으로는 Amyloid-β 단백질 축적을 막아, 분해시키고 생산 자체를 줄이는 것에 목적을 이루었다면, 연자는 알츠하이머 치료제의 새로운 타겟마커로써, 새로운 방향성을 제시하였다. 대표적인 약물로는 Dimethyl fumarate가 있었다. 독성 및 부작용이 없었으며, 유일한 Nrf2 activator 승인약물로 소개하였으며, 추가적으로 승인중인 약물을 소개하며 발표를 마쳤다.

이종화(KIT) 분과위원장이 좌장을 맡아 진행을 하였으며, 세분의 연자분께서 신약개발 과정에서 in vitro ADME 및 pharmacometrics 역할과 활용 방안, 실제 개발 사례를 소개로 강연이 진행되었다

첫 번째 연자인 인제대학교 의과대학 신재국 교수는 "스마트한 신약개발을 위한 in vitro ADME"를 주제로 강연을 진행하였으며, 국내의 신약개발 분야에서 효율적이고 스마트한 신약 탐색 및 개발을 위해 in vitro ADME 기술을 적극적으로 활용할 것을 조언하였다. 이 강연에서, in vitro ADME를 사용함으로써 신약개발 초기에 개발 위험을 감소시키는 동시에 약물 후보 프로파일링에도 매우 유용하게 활용할 수 있음을 설명하였다. 또한 이 기술을 통해 신약 개발의 다양한 단계에서 잠재적인 문제점을 예측하고 개선할 수 있는 기회를 제공할 수 있다는 점이 흥미로웠다. 이러한 정보를 토대로 최적화된 후보 물질의 효능과 안전성을 평가하고, 이를 임상시험에 적용함으로써 미래를 고려한 스마트한 신약 개발 전략을 수립하는 데 도움이 될 것으로 설명하였다. 더불어, 관행적인 약동학 연구(PK) 대신 목적 지향적이고 미래 지향적인 in vitro ADME 연구의 중요성에 대해 언급하였다. 또한, In vitro ADME 연구 결과 자료로부터, 임상 약동학 특성을 예측할 수 있는 다양한 in vitro to in vivo extrapolation 예측 기술들이 발전하고, PBPK와 같은 모델링 기술들이 확립되고 있다. 이러한 기술 발전을 통해 신약개발 과정에서 다양한 임상적 상황에 약물요법에 대한 라벨링이 임상시험 없이 인용되는 단계에 들어섰다고 설명하였다. 하지만 국내 신약개발 분야에서는 아직 in vitro ADME를 적극적으로 활용하는 사례가 제한적이기 때문에, 이러한 기술을 IND 및 NDA 과정에서 어떻게 활용할 수 있는지에 대한 예시를 제시함으로서, 신약 개발사들이 보다 주도적으로 신약개발을 하는데 많은 도움이 될 것으로 소개하였다. 연자의 오랜 경험을 바탕으로, 잘 정리된 예시들을 통해 강연에 대한 이해도를 높일 수 있었다. In vitro ADME를 효과적으로 활용하는 방법과 그 중요성을 깊이 이해하여 이를 국내 신약 개발 분야에 적극적으로 접목하는 것이 매우 중요함을 깨닫게 되는 강연이었다.

두 번째 강연은 지혜영 박사(대웅제약)가 “Role of Pharmacokinetics in Drug Development and Evaluation: Case study of Enavogliflozin(SGLT2 inhibitor)”을 주제로, 제 2형 당뇨 치료제인 Enavogliflozin의 신약개발 사례연구에 대해 강연을 진행하였으며, 신약개발 과정부터 현재 순항 중인 엔블로 정을 실무 개발자 관점으로 설명하였다. 현재 개발되어있는 대부분의 당뇨치료제 계열은 insulin-independent mechanism 으로 혈당 강하효과를 유발하기 때문에, 저혈당 위험이 존재하며 또한 일부 약물(TZD 계열)은 체중 증가라는 부작용 있어, Unmet needs에 대한 개선이 필요한 상황이다. SGLT-2는 kidney를 타겟으로 하여 신장의 근위세뇨관에서 Urine glucose 배출을 증가시키는 작용을 한다. SGLT-2의 신장에서의 역할은 소변 중의 포도당을 잡아내서 다시 혈액으로 재흡수하는 역할을 한다. 이런 재흡수 과정을 억제하는 SGLT-2 억제제는 신장에서의 포도당 재흡수를 감소시키고, 결과적으로는 소변으로 더 많은 포도당을 배출하게 만들어 혈당 수준을 조절하는데 도움을 준다. 또한 SGLT-2 억제제들은 최근 연구에 따르면, 혈당강하 효능 외에 심혈관계 및 신장 질환에 대한 이점(Cardiorenal protection)이 임상시험에서 증명되었는데, 이는 타 계열 당뇨치료제 대비 우수한 특장점을 보유하고 있다고 설명하였다. 이런 Enavogliflozin의 개발 초기 단계부터 IND 적용, NDA 승인까지의 과정을 토대로 신약개발의 단계 중 어느시기에 ADME를 준비하는 것이 좋은지 공유해 주었고, 약물의 ADME 특성을 이해하는 것이 안전하고 효과적인 Pharmaco therapy 개발에 필수적임을 강조하였다. Enavogliflozin의 사례를 바탕으로 신약개발을 진행하고 있는 제약사들에게 ADME를 준비하고 활용해야 할 적절한 시기에 대해 가이드를 주는 유익한 강연이었다.

세 번째 강연은 배수현 박사(AIMS바이오사이언스)가 “Application of pharmacometrics (modeling & simulation) to support dose selection”라는 주제로, 두 가지의 사례를 통해 개발과정에서의 각 단계별 Dose selection을 지원하기 위한 모델링과 시뮬레이션의 적용에 대해 강연하였다. 첫 번째 사례는 면역 종양학 약물의 FIH 예측과 관련하여, 신약후보 약물 A-항암제로 개발되고 있는 조작된 단일클론 항체에 대해 소개했다. 마우스 PK 데이터 및 마우스 효능 데이터 (예: 종양 성장 억제 데이터)를 사용하여 먼저 마우스 PK/PD 모델링이 수행되었으며, 원숭이 PK 데이터로 모집단 PK 모델링을 수행하였다. 원숭이 모델에서 얻은 PK 매개변수를 인간에 대한 추정값으로 확장했다. 마지막으로, 약물 A의 인간 PK 및 PD를 시뮬레이션하여 인체용 약물 A의 투여량 범위를 찾았다고 설명했다. 두 번째 사례로는 PBPK 모델링을 사용한 약물 B에 대해 강연하였다. PBPK 모델링은 모델링 기법 중 Bottom-up 방식으로, 특수 집단의 PK를 평가하고, PK-PD 관계 분석이나 DDI 등을 예측하기 위해 체외 ADME 데이터를 사용하여 임상 PK프로필을 측정하는데 적용될 수 있다고 설명했다. 또한 PBPK모델링을 통해 임상 DDI시험을 완전히 면제받지 못하더라도, 임상시험 수를 상당수 줄일 수 있으며 다양한 병용약물과의 약물상호작용이 예측 가능하다는 점이 흥미로웠다. 하지만 모델링의 목적은 1상을 면제받기 위함이 아니라 IND submission 및 임상시험을 위한 Scientific ground 마련이 우선임을 강조했다. 모델링과 시뮬레이션을 활용하면 개발 과정의 각 단계에서의 핵심적인 질문이나 고민에 대한 답을 정량적인 수치로 확인할 수 있다. 이렇게 얻은 답으로 next stage의 Go/No-go에 대한 의사결정과 더불어 개발 전략을 최적화하는데 도움이 될 수 있다고 조언하였으며, 예측에 있어서 가장 과학적인 근거자료로 쓰일 수 있음을 설명했다. 모델링과 시뮬레이션은 신속하게 시행할수록 좋은 양질의 데이터를 얻을 수 있으며, 이는 좋은 결과를 만들어내는데 기여할 수 있다는 점이 인상적이었다.

문설희(㈜바이오톡스텍) 분과위원장이 좌장을 맡아, 항체-약물 접합체 (Anti-Drug Conjugate, ADC) 의 개발동향 및 독성을 주제로 강연이 진행되었다.

첫 번째 연자는 유태현 교수(아주대학교)로 “ADC 개발 동향” 이라는 주제로 ADC의 특징, 개발 흐름 및 최신 개발 동향에 대하여 발표하였다. ADC는 주로 암세포를 대상으로 하며, 암세포에 과발현된 항원을 타겟으로 한다는 것에 대해 설명하였다. ADC의 메커니즘은 항체와 링커 (linker)를 통해 연결되어 있는 payload를 세포 내부로 이동시켜 결과적으로 세포사(cell death)를 유도하는 것이며 이는 ADC가 효과적인 항암 치료수단으로 만들 수 있다는 것을 알 수 있었다. 또한, ADC의 장점은 therapeutic index 또는 therapeutic window가 높은 것이며, 이는 화학물질에 비해 더 넓은 therapeutic 범위를 가지고 있다 라는 것을 의미함에 따라, 2010년 이후 최근에 허가 받는 ADC가 급격하게 증가하고 있는 사항에 대하여 타임라인을 통해 확인할 수 있었다(2022년까지 승인된 ADC는 12개). 최근 임상시험으로 진입한 ADC의 경우 고형암(solid tumor)이 대부분을 차지하고 있는 것을 확인할 수 있었으며 국내에서 진행되고 있는 개발동향도 확인할 수 있었다.

두 번째 연자는 손우찬 교수(서울아산병원)로 “ADC 독성” 이라는 주제로 독성에 영향을 주는 ADC의 요소, 주로 나타나는 독성 영향 및 그 예시를 소개하였다. ADC의 독성은 ADC를 구성하는 antibody, linker, payload 3가지가 모두 각각 영향을 줄 수 있으며 약물의 효능을 높이는 것만 집중하여 ADC가 디자인될 경우 양날의 검이 되어 주변 효과(bystander effect)로 off-target toxicity를 나타낼 수 있음을 예시를 통하여 확인할 수 있었다. 그 외, payload 등에 따라서 나타날 수 있는 주요 장기의 독성 및 ADC 비임상 시험 진행 시 디자인 고려사항에 대한 내용을 발표하였다.

세 번째 연자는 정두영 대표(피노바이오)로 “Payload 관점에서 본 ADC 신약 비임상 및 임상 개발 동향”이라는 주제로 발표하였다. ADC의 경우, payload의 MTD 자체를 높이는 것이 아닌 MTD는 유지된 상태로 efficacy를 높여야 하는 문제가 있기 때문에 개발 초기시점에 어려움이 많았으며 이에 따라 최근 FDA 승인을 받은 물질들의 경우 ADC의 효능 자체를 개선하기 위한 노력(예, Target selection, Biomarker redefinition, Payload 등)이 있었다는 것을 알 수 있었다. 그 결과, 최근의 payload의 경우 camptothecins라는 selectivity가 높고 일반 화학물질에 비하여 효능이 10배 높은 물질을 사용하고 있어 더 안정화되었으므로 동일한 항체를 사용하더라도 더 높은 안전성과 효율을 가질 수 있음을 확인할 수 있었다. 이를 통해 현재 및 미래에는 ADC의 사용에 있어 새로운 payload의 개발, 병용투여의 활성화, 바이오마커로서의 사용으로 나아갈 수 있음을 소개하였다.

제 44차 워크숍의 마지막 session 5는 “Pharma’s Case Study”에 관한 내용으로 이성학(SK바이오팜) 회장이 좌장을 맡아 진행하였으며, 대웅제약과 HK이노엔에서 Bersiporocin과 K-CAB 관련 신약 개발 사례를 공유하였다.

첫 번째 연자인 박준석 센터장(대웅제약)은 “베르시포로신(Berciporocin, DWP12088), 섬유증질환 신약 연구 개발”에 대해 발표하였다. 베르시포로신은 특발성폐섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)을 적응증으로 하여 first-in-class PRS(prolyl-tRNA syntetase) 억제제를 목표로 임상 2상 개발중인 신약이다. 특발성폐섬유증의 현재 상용화된 치료제는 피르페니돈(Pirfenidone)이나 닌테다닙(Nintedanib)이 있지만 다수의 환자가 약제 투약 기간 중 부작용을 경험하고 보다 효과적이면서 안전성이 뛰어난 IPF 치료제가 필요하며 최근 관련 신약 후보 물질들 중 항체를 기반으로 한 약물들이 섬유화로 인한 타겟 장기로의 이행이 저해되어 효과가 잘 나타나지 않기 때문에 2상, 3상에서 실패하는 추세이므로 새로운 방식의 약물이 각광받고 있다. PRS는 신체에서 프롤린을 전달하는 역할을 수행하며 ERS(Glutamyl-tRNA synthetase)와 EPRS(Glutamyl-prolyl-tRNA synthetase) 복합체를 형성한다. 섬유화 발생에 주요한 역할을 하는 콜라겐의 주성분이 프롤린이라는 것을 알아내었으며 EPRS가 섬유화에 영향을 주는 것을 확인하였다. 그러므로 PRS를 억제하여 콜라겐 합성 저해, 섬유화 억제가 베르시포로신의 약물 기작이다. 실제 폐섬유화 세포에 EPRS를 과발현 했을 때, 섬유화의 주요 바이오마커가 증가하고 반대로 억제하면 같이 억제되는 것을 확인하였다. 마우스 동물 실험과 실제 환자군에서도 섬유화 진행시 EPRS 발현이 높게 나타나는 것을 확인하였다. 베르시포로신 안전성 측면에서, 약물 처리 후 프롤린 함유량에 따른 단백질을 분류하여 비교했을 때 600종 정도의 단백질에 문제가 없었고 혈관뇌장벽을 통과하지 않으므로 뇌에 관한 영향을 없으며 일부 ARS(Aminoacyl-tRNA synthetase)에 대한 영향도 없었으므로 섬유화 선택적으로 작용함을 나타내었다. 또한, 12가지 세포종에 대해 베르시포로신의 영향을 확인했을 때, B cell과 T cell에 주로 작용을 하며 인터류킨, TNF-α 등에 대해 영향을 끼치는 것을 확인하였다. 현재 베르시포로신은 특발성폐섬유증뿐만 아니라 전신경화증, 켈로이드, 당뇨성 만성신장병에 대한 적응증으로 확장 전망이다.

두 번째 연자인 김봉태 소장(HK이노엔)은 “테고프라잔(Tegoprazan, 케이캡) 한국을 넘어 글로컬라이제이션까지”에 대해 발표하였다. 케이캡은 HK이노엔이 개발한 30번째 국산 신약으로 P-CAB(Potassium-competitive acid blocker) 계열의 위산분비억제제이며 미란성, 비미란성 위식도역류질환, 위궤양, 소화성궤양, 헬리코박터파일로리 제균을 위한 항생제 병용 등의 적응증을 갖고 있다. 기존 위식도역류질환의 치료제는 제산제, H2RA(Histamine 2 receptor antagonist), 대표적으로 PPI(Proton pump inhibitor) 등의 약물들을 사용하였으나 여러 단점이 존재하여 이에 대한 개선을 하고자 케이캡을 개발하였다. PPI의 경우 3~5회 정도의 반복 투여해야 효과가 나타나므로 약효까지의 시간이 필요하지만 케이캡은 약효까지의 시간이 필요 없다. 또한, PPI는 위 내 pH가 4에 도달하는 시간이 4시간 정도가 걸리지만 케이캡은 30분 이내에 pH 4에 도달한다. PPI는 전구체 약물로 위산의 영향을 받아 활성 형태로 변하므로 식전에 복용해야 하지만 케이캡은 그 물질 자체로 약효를 나타내므로 식사 상관없이 복용 가능하다. 그리고 야간-새벽 위산 과다분비 현상에 대해 PPI는 해결할 수 없지만 케이캡은 야간-새벽에도 충분한 효과를 나타내었다. PPI는 CYP2C19로 인한 대사를 받아 유전적 다형성이 존재하여 사람마다 약효 차이가 크게 나타나고 CYP2C19 억제로 인한 약물 상호작용이 유발되는 단점이 존재하지만 케이캡은 환자간 차이가 나타나지 않으며 스타틴을 비롯한 기타 여러 만성질환 약물들과 상호작용이 나타나지 않는 것을 확인하였다. 케이캡은 위산 억제 관련 부작용은 나타나지만 신장애, 간장애 등 부작용은 없으며 시판 후 조사에서 PPI 복용자는 케이캡 복용자에 비해 우울증이 많이 나타난다는 보고가 있으므로 연구중에 있다. 위산 분비 억제로 인한 가스트린 증가 부작용이 보노프라잔(Vonoprazan)은 PPI보다 2~3배 높게 나타나지만 케이캡은 PPI와 유사한 수준으로 나타나므로 상대적으로 안전성이 확보되었다. 현재 케이캡은 중국과 미국 시장에 기술 수출을 목표로 하고 있고 그 외 나라에는 완제품 수출을 위해 노력중에 있다고 하였다.

제 44차 한국비임상시험연구회 워크숍 부스에 참여한 협력업체중 참여횟수와 분과(독성, 약동, 약효)를 고려하여 4개의 업체를 선정하여 현장 및 서면 인터뷰를 진행한 내용을 회원님들께 소개하고자 한다. 소개순서는 가나다 순이다.

첫 번째 업체는 (주)에스피메드(SPMED)로, 2016년 4월 설립된 신약 개발의 ADME 전문 CRO로 초기 단계부터 임상 개발 단계까지 다양한 ADME 서비스, 자문 뿐만 아니라 약물유전체 생체지표 연구, 임상시험 약물유전형 검사(GCLP 인증 기관), 시판 약물의 개인별 맞춤약물요법을 위한 약물유전자 검사 서비스(단일 및 패널형 유전자 검사)까지 제공한다. 인간유전자 재조합 약물대사 효소(CYPs, UGTs 등)의 개발, 생산 및 판매, 수송체 발현 세포주 공급, 신약개발 또는 임상연구에 사용되는 IVD 약물유전자 검사 키트(조달청 혁신 제품 선정)를 포함한 다양한 연구개발 및 소재 판매까지 제공하고 있다. 이번 워크숍에는 총 7명이 참석하였으며 개인적인 참여를 포함하여 워크숍에 16회 참석하신 분도 있었다. 워크숍 참석을 통해 국내 신약개발 전문가들에게 in vitro ADME full package 서비스를 제공하는 회사, 특히 국내에서 자체적으로 수행이 가능한 회사임을 알리고자 하였다. 워크숍에 참석하면서 한국비임상시험연구회의 규모가 현저하게 증가한 것은 물론, 국내 신약개발 관련 연구의 기반과 역량이 글로벌 수준으로 발전했다는 것을 목격하게 되어 큰 자부심을 느낀다고 하였다. 또한, 다른 학회 보다 기업체의 참여 비중이 월등히 높아, 부스 참여업체로는 고객과의 소통에 매우 도움이 되고 다년간 진행된 워크숍 부스 방문 유도 노력(업체별 도장, 이벤트 등)으로 워크숍 참석 회원들이 자연스럽게 부스를 방문하는 것이 장점이라고 하였다.

두 번째 업체는 (주)제핏(ZEFIT)으로 올해 창업한 신생회사로, 대체시험동물인 제브라피쉬 모델을 활용하여 비임상 시험 서비스를 제공하는 국내 CRO 회사이다. 제브라피쉬 모델은 이미 글로벌 신약개발에 활용되는 모델로 FDA IND filing에 데이터로 활용되고 있으며, 제핏에서는 평균 2주~3주 내에 시험결과를 확인할 수 있다고 하였다. 실제 연구자분들께 제브라피쉬 활용 신약개발의 장점을 소개하고, 비임상 연구자분들의 피드백을 받기 위하여 참석하였다고 하였다. 첫 참여한 비임상시험연구회 워크숍 부스에서 대표님 포함 총 2 분께서 적극적으로 소통하고 계셨다. 다른 학회에서는 인지도가 낮은 신생업체의 부스는 방문율이 낮을 수 있는데, 비임상시험연구회는 참석한 많은 신약 연구자 분들이 모든 부스를 방문할 수 있도록 스탬프 이벤트를 하는 것이 장점이라고 하였다.

세 번째 업체는 2008년 설립된 (주)큐베스트바이오로, 신약개발 초기 lead optimization 단계에서 필요한 유효성평가, DMPK, 예비독성시험과 Candidate에 대한 IND-enabling nonclinical data 확보를 위한 서비스를 제공하고 있으며, 단순 시험대행에 그치지 않고 전체 project에 대한 자문/컨설팅 업무를 포함한 서비스를 제공하여 조금 다른 의미의 CRO(Consulting Research Organization)라는 차별성을 확보하고 있는 회사이다. 여기에 US FDA RA/Pre-IND/IND documentation & submission/Early clinical operation 업무가 가능한 미국 자회사 KCRN Research와 함께 일하게 되어 국내 신약개발사의 해외 진출까지 신약 개발 전과정에 대한 폭넓은 서비스를 제공하고 있다고 하였다. 비임상시험연구회 워크숍의 최다 참여업체중 하나인 큐베스트바이오는 이번 워크숍에도 미국에서 오신 KCRN 대표님을 포함하여 총 9명이 참석하였으며, 대부분의 참석자는 4~5회 이상 참석한 경험이 있다고 하였다. 매번 워크숍마다 10명 정도 꾸준히 참석하여 기존 고객과의 네트워킹, 신규고객 발굴 및 지속적인 회사 인지도를 높이고 신규 확장하여 가능하게 된 서비스를 홍보하고 있다고 하였다. 워크숍 참석 인원이 계속 증가하면서, 과거보다 조금 산만하게 진행되는 느낌도 있지만, 많은 인원과 많은 홍보 부스로 인해 다른 학회에 비해 활발하게 운영 된다는 느낌을 항상 받고 있다고 전했다. 또한, 부스 방문 유도 프로그램으로 직접 부스를 방문하는 참석 회원분들이 많아 부스 홍보에 도움이 되며, 사무국의 행사진행이 매끄러워 어려움은 없고 감사하다고 전했다.

마지막 업체인 코아스템켐온(주)는 켐온이 2022년 12월 2일에 코아스템과 합병되어 재설립된 회사로, 국내에서 처음으로 설립된 비임상 분야 민간 시험 기관으로 GLP (Good Laboratory Practice) 기준에 적합한 시설, 연구 인력에 의한 의약품, 식품, 화장품, 농약, 화학 물질 등의 개발에 필수적인 각종 시험을 수행하는 국내 CRO이다. 코아스켐켐온도 비임상시험연구회 워크숍 다회 참여업체에 해당하는데, 작년 말에 코아스템과 합병이후 사명을 코아스템켐온으로 변경하였기에 기존 비임상연구회 워크숍 부스참여 때와는 사뭇 다른 각오로 보다 적극적으로 코아스템켐온을 홍보하기 위해 총 12명이 단체 유니폼을 입고 참여하였다고 하였다. 이 중 워크숍에 20회 참석한 분도 계셨다고 한다. 과거에 비해 최근 학술대회 발표 주제가 다양한 모달리티를 포함하고 있어 부스 참여업체에도 유익하고, 동종업계 참석자가 많아 최근 동향 파악 및 정보 공유가 활발한 점을 장점으로 전했다.

인터뷰를 마치며 워크숍 부스 운영에 대한 의견을 요청드렸을 때, 모든 인터뷰사들은 워크숍에서 참석자들이 모든 부스 업체를 방문하도록 유도하는 스템프 이벤트에 대한 만족도가 높았으며, 부스 참여 경쟁이 치열해 지고 있는 상황에서 부스 참석이 어려운 기업을 위해서는 별도의 배너 설치, 책자 수록 등 다양한 방식으로 홍보에 참석할 수 방법이 있으면 좋겠다는 의견을 전했다.

준비된 제 44차 워크숍의 모든 Session이 끝나고 워크숍의 하이라이트인 박중훈 부회장님의 ‘한국상’, ‘비임상’, ‘시험상’, ‘연구회상’으로 이름 붙여진 경품 추첨이 진행되었다. 폐회사는 이성학 회장님이 귀가 시 교통 체증에 대한 염려로 간단하게 워크숍 참석자 및 후원사들에게 감사의 말씀과 내년 제 45차 워크숍에 대한 격려를 전달하며 행사를 마무리하였다.