한국비임상시험연구회 27차 워크샵이 2015년 5월 20일 경기도 수원시에 위치한 경기중소기업지원센터에서 “Translational approaches from nonclinical studies to clinical implementation” 의 주제로 개최되었다. 계절의 여왕 5월이라고 하기에는 따가운 햇살이 아침부터 내려 쬐는 가운데 이른 아침부터 준비위원들과 sponsor 는 분주히 워크샵 준비를 시작하였다. 준비위원들의 예상을 훨씬 웃도는 수의 참가자가 등록하였다는 반가운 소식이 있었지만 한편으로 넉넉지 않은 규모의 발표장으로 인하여 무사히 워크샵을 마칠 수 있을지 걱정이 함께하였다. 그러나 제약계, CRO사, 국공립연구소, 정부기관, 대학, 병원 등 다양한 분야의 종사자인 참석자 분들과 연자분들의 적극적인 워크샵 참여로 모든 우려는 말끔히 사라지고 건설적이고 생산적인 워크샵이 진행되었다.
이번 워크샵의 첫문은 현 한국비임상연구회 회장이신 건양대 김동환 교수님께서 “비임상시험 결과로부터 임상 초회용량 설정 : FDA and EMEA guideline” 라는 주제로 열었다. FDA and EMEA guideline 에 기술되어 있는 비임상시험 결과 얻어진 독성결과로부터 임상시험에서 사용할 초회용량을 어떻게 설정하게 되는지를 자세히 설명하였다. 그리고 case study에서 어떻게 적용이 되었는지 예시하여 초보자도 쉽게 이해할 수 있게 발표하였다. 이어 “메드팩토”의 하일호 박사님께서 메드팩토에서 개발중인 ALK5 저해제 “TEW-7197”의 개발에 대하여 발표하였다. 가장 개발성공확율이 떨어진다는 항암제 개발에 있어서 비임상시험에서 임상시험을 충분히 고려하여 시험을 설계하여야 하고 개발의 전략을 이미 발표되어 있는 관련 임상시험과 우리 물질의 성질을 충분히 파악하여야 시행착오를 줄이고 임상시험 성공 가능성을 높일 수 있다는 내용을 소개하였다. 오전 세션의 마지막은 미국 MPI에서 immunology project manager인 Ms. Rashell Kinard 께서 biologics 분석에 있어서 정확성과 효율성을 높이기 위해 필요한 내용을 method development 부터 method validation 까지 전반에 걸쳐 직접 실험실에서 경험한 내용, guideline, 그리고 전망을 총 망라하여 자세히 설명하였다.
런천 심포지움은 오송첨단의료산업진흥재단의 지원으로 강의장에서 진행되었다. 먼저 오송첨복단지의 전반에 대한 소개가 있었다. 이어 신약개발지원센터, 실험동물센터, 임상시험신약생산센터 등의 센터장님들께서 각 센터의 지원 내용 및 방법, 역량, 시설 등을 도식도와 사진등을 예시하며 자세하게 설명하였다. 바이오 산업은 막대한 규모의 시설이 뒷받침이 되어야 연구와 생산이가능하여 좋은 아이디어가 있어도 현실화 시키기에는 어려움이 있는 것으로 인식되는데 국가에서 지원하여 설립된 오송첨복단지의 우수인력과 최첨단의 장비의 지원은 바이오관련 연구에 단비가 될것으로 생각된다.
오후 부터는 워크샵을 독성분과, 약동력학분과, 약리효능분과로 분리하여 세곳에서 진행하였다. 한국비임상시험연구회는 비임상시험에 관련된 위의 세개의 분과로 구성되어 있는데 이번 워크샵에서는 보다 전문성 있는 발표를 추진하기 위하여 각 분과별로 나누어 발표의 시간을 갖었다.
********* 독성분과 *********
5월 20일 오후 진행된 비임상연구회 워크 독성분과세션은 강연마다 차이가 있어 30-60명을 오가는 청중이 참석했다. 3인의 연자 중 첫번째 연자는 안전성평가연구소의 김지영연구원께서 최신 유전독성시험가이드라인들의 소개하였다. 기존 가이드라인과 개정된 가이드라인의 차이점을 설명하고 개정의 이유 등에 대하여 설명하였다. 또한 신약개발과제 진행시 난감한 문제인 일부 유전독성시험에서 양성이 나왔을 때 이에 대한 대응으로 어떠한 유전독성시험을 추가하여 진행하고 그 의미는 어떤 것인지 알기쉽게 설명하여 유전독성을 공부할 수 있는 좋은 기회가 되었다.
두번째 연자는 한미약품의 이규항박사님께서 그 동안 개발자의 입장에서 어떻게 진행해야할 지 명확하지 않았던 복합제의 독성시험을 경우에 따라 어떻게 독성시험을 구성하고 진행하여야 하는지 가이드라인과 한미약품의 개발경험을 통하여 얻은 지식을 공유하는 자리가 되었다.
마지막 연자는 대구경북첨복단지 실험동물센타의 김상균박사께서 센타의 전반적인 소개를 진행하였다. 첨단의료복합단지내 각 센타의 역할, 보유한 장비 및 기술 특히 보유한 최신의 영상장비들과 미세수술기술등을 소개하여 외부기관과의 어떠한 협조가 가능한지를 설명하였다.
이번 분과별 세션은 상당수의 청중들이 한 세션에만 머물러 참석하는 것이 아니라 각 분과별로 진행된 세션에서 원하는 강연만을 선택하여 이동하는 것이 특징이었다. 참석자들의 입장에서 보다 효율적인 공부의 기회가 된 것으로 판단되었다.
********* 약동력학 분과 *********
약동력학 분과의 주제는 “PK studies related with clinical dose”였으며 세션의 첫 번째 연자로 카톨릭대학교 의과대학의 임동석 교수님께서 비임상 자료의 모델링/시뮬레이션을 통한 First in Human 용량 예측의 사례에 대하여 발표해 주셨다. PK/PD 모델링 기술을 이용하여 항체 의약품의 비임상 PK 와 약효 자료로부터 human의 PK 및 약효를 예측한 대표적인 사례를 모델링에 대한 전반적인 고려사항과 함께 설명해 주셨으며 PK/PD 모델링의 실질적인 효용성에 대해 확인할 수 있는 좋은 기회가 되었다. 특히 항체의 종류에 따라 elimination process가 다르며 모델 설정시에 이러한 mechanism에 대한 고려가 필요하다는 점과 모델에서 예측된 결과와 실제 결과의 비교분석을 통해 모델을 수정해 나가는 Learn and Confirm 개념의 적용에 대해서도 강조해주셨다.
다음 연자로는 유한양행의 정수용 수석연구원이 “전임상 시험결과를 이용한 human efficacious dose projection”이라는 제목으로 발표해주셨다. 약효용량 예측의 목적부터 현재 주요하게 사용되고 있는 다양한 예측방법, 예측시 고려해야 할 점까지 잘 정리해주셔서 human 약효용량 예측에 대해 고민하고 있는 약동력학 연구자들에게 많은 도움이 되었을 것으로 생각된다. PBPK model software의 활용 사례와 유용성등에 대해서도 주요하게 소개를 해주셨는데 PBPK의 활용은 global 신약개발 환경에서도 효용성이 증가되고 있는 추세이고 국내의 연구자들도 이에 발맞추어 활용도를 높여갈 필요성을 다시 한번 느낄 수 있었다.
마지막 연자로 한미약품의 이영미 박사님이 임상개발중에 있는 selective EGFR mutant inhibitor인 HM61713의 preclinical PK/PD modeling 결과를 이용하여 임상 약효와 유효용량을 예측한 사례를 발표해주셨다. 신약개발의 성공률을 높이기 위해 최근에 매우 강조되고 있는 biomarker를 이용한 translational research 의 적용 사례로서 species difference의 반영문제 등 극복해야 할 문제들이 있지만 biomarker를 매개로 한 preclinical PK/PD modeling결과가 실제 임상시험 design에 활용되었다는 점에서 큰 의미가 있는 연구사례라고 할 수 있겠다. 임상 PK/PD 예측의 정확성을 높이고 신약개발에서 비임상연구의 기여도를 높이기 위해 국내에서도 비임상연구에서 PK/PD 모델링 연구의 저변확대가 필요하며 이러한 translational PK/PD modeling 연구가 꾸준하게 진행되어야 할 것으로 생각된다
********* 약효약리 분과 *********
약효약리분과는 현대약품의 김대훈 박사님을 좌장으로 세 분의 연자를 모시고 세션을 진행하였다. 숙명여대 김용기 교수님은 ‘Anti-diabetic effect of amorphastilbol by increasing insulin sensitivity’라는 제목으로 당뇨병의 병리 기전부터 최신 약물 개발 타겟 및 현재 연구 중이신 Amorpha Fritucosa (싸리나무) 유래 PPAR alpha/gamma dual agonist인 Amorphastilbol의 약효 및 약리 기전에 대해 상세히 소개해 주셨다. db/db mice 모델에서 우수한 항당뇨 효능을 보일 뿐 아니라 인슐린 저항성 (insulin resistant)에서도 Protein-tyrosine phosphatase 1B (PTP1B)를 활성화 시켜 insulin sensitivity를 증대시키는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 현재 당뇨 치료제들의 단점을 보완할 수 있을 것으로 기대되었다. 다음으로 크로엔리서치 진승하 박사님은 ‘알츠하이머 관련 약물 개발을 위한 비임상 접근법’이라는 주제로 개괄적인 dementia의 정의 및 Alzheimer’s disease 병리 기전 등을 상세히 소개해주셨다. 흥미로웠던 점은 Alzheimer’s disease를 목표로 약물을 개발할 때, 어떤 screening flow를 활용할 것인가에 대한 부분이었으며, 많은 실험 및 오랜 연구 경험을 통해 제시해주셨던 각 연구 방법들의 장단점들 및 실제적인 한계점 등이 매우 유익하게 다가왔다.
마지막으로 울산의대 진동훈 교수님은 ‘A biomarker as a necessary factor in development of targeted agent for cancer treatment’라는 주제로 발표를 진행해주셨다. Confidentiality 때문에 공개된 발표 자료집에 실리지 못했던 다양한 연구 결과들을 매우 흥미롭게 소개해주셨다. 실제로 여러 제약회사들과 공동 연구를 수행한 경험을 토대로 다양한 항암 과제들의 진행 내용 및 과정을 들으면서 즐거운 도전을 받는 시간이었다. 가장 중요하게 강조하신 부분은 초기 연구의 시작에서 양측이 서로 충분한 커뮤니케이션을 진행하여 경쟁력있고 상호 납득할 수 있는 screening flow 및 criteria를 가지고 가는 것이 중요하다는 점이었다. 실례로 소개해주신 내용 중 임상 샘플 분석 결과를 통해 매우 정교한 비임상 시험 세포주 선정 등의 중요성을 설명해 주신 부분은 가장 인상적이었다. 첫 단추를 잘못 끼우면 아무리 열심히 해도 결국 마지막에 모든 것이 잘못될 수 있는 것처럼 신약 개발에 있어 약효 약리 연구의 첫 단추를 심도있게 검토하고 정확하게 선정하여 평가하는 것이 신약 과제의 성공에 있어 핵심 요소임을 확인 할 수 있는 세션들이었다. 자칫 지루할 수 있는 오후 시간에 집중할 수 있게 진행된 각 분과별 세션들을 통해 약효약리 연구에 실질적인 도움이 되었고, 향후 제약사들의 연구 과제에서 사용한 약효 평가 모델들 및 각 모델들의 장단점들에 대해 실무자들과 함께 논의하는 장으로 발전하기를 기대해 본다.
각분과별로 세션을 진행한 후 잠시 커피와 함께 머리를 시키는 시간을 갖었다. 때이른 강한 햇살과 함께 찾아온 오후의 나른함을 이기기 위해 커피향을 맞으며 협찬사들의 부스를 방문하여 진화해가는 비임상시험의 새로운 기술과 변화경향을 접하였다. 짧은 휴식시간 후 다시 모두 함께 모여 마지막 세션을 시작하였다.
마지막 세션은 신약개발의 실제 경험을 간접적으로 나마 경험해보는 시간이었다. 첫 번째는 국내 신약 22호로 최근 식약처로부터 제조 판매를 허가 받은 아셀렉스의 연구개발 전 과정을 개발 책임자인 크리스탈지노믹스 노성구 박사님께서 소개해 주었다. 기존 약물의 단점을 극복할 수 있는 작용기작과 임상시험 설계 내용이 매우 인상적이었다. 특히 국내 신약연구 벤처 1세대로써 신약개발은 후발 주자 및 국내 연구진들에게 자신감을 불어 계기가 될 수 있기를 기대해 본다.
마지막 연자인 제넥신의 진현탁 박사님은 현재 개발 중인 Cervix cancer 치료용 DNA vaccine GX-188E를 소개하였다. Cervix cancer는 예후가 좋지 못한 암으로 그 동안 예방 백신을 제외하고는 적절한 치료용의약품이 없는 상황이었다. 제넥신의 GX-188E는 현재 치료제가 없는 CIN1/2/3 stage의 환자에 적용하여 9명의 환자 중 7명에서 치료 효과를 확인하여 개발 가능성을 확인하였다. DNA 백신은 기존 백신으로 예방이 어려운 에이즈, 암, C형 간염 등에 적용할 수 있는 기술로 제넥신의 다음 임상 결과가 기대된다.
27차 워크샵은 한국비임상시험연구회가 독성분과, 약동력학분과, 약리효능분과 세개의 분과로 새로이 구성된 후 조직이 성공적으로 자리를 잡은 것을 확인할 수 있는 기회가 되었다. 더욱 성장 발전하기 위하여 부족한 점을 개선하고 새로운 것을 도입 발전시키는 연구회가 되기 위하여 부단한 노력을 매진하여야 하겠다. 끝으로 이번 워크샵에 참석하여 비임상연구에 대하여 같이 고민하여 주신 참석자 여러분께 감사를 드립니다. 그리고 준비와 진행에 도움을 주신 연구회 임원진, staff 분들 그리고 연자분들께 감사드립니다.
한국비임상시험연구회 (The Korean Society of Nonclinical Study)