한국비임상시험연구회 (The Korean Society of Nonclinical Study)
한국비임상시험연구회

제 43차 한국비임상시험연구회 워크샵이 2023년 5월 26일(금) 수원 컨벤션센터(광교)에서 “Thriving in the Era of Uncertainty: Challenges and Opportunities of K-Bio’s R&D”라는 주제로 개최되었다. 이번 워크샵은 Session 1은 “Focusing: Platform Based Research & Development Regulation” 부제하에 4개의 강연, Sesseion 2는 런천세미나로 2개의 강연을 진행하였고, Session 3는 각 분과(약효분과, 약동분과, 의약화학분과, 독성분과) 별로 각 3개의 강연, Session 4는 “Pursuing: Strategy Based Global DevelopmentNew”라는 부제하 2개의 강연을 구성하여 총 20개 주제발표가 진행되었다.

한국제약바이오협회가 후원한 이번 워크샵은 제약바이오기업, 위탁시험기관, 국가연구기관, 식약처 관계자 등 사전등록 약 1000명과 현장을 방문한 업계관련자 등 총 1200여명이 참석하여 역대 최고 참가자를 기록하였고, 60개의 전시참여기업을 포함하여 총 4개(광고포함) 후원업체가 지원하였다.

이성학 회장은 개회사를 통해 “연초 ‘동물실험 폐지’라는 기사 때문에 일부 오해가 있었다”며 “동물실험을 포함한 비임상시험법으로 약물의 약효와 안전성 평가 자료 제출이 가능”하도록 한 미국 식품, 의약품 및 화장품법 개정 내용을 설명했다. 이 회장은 이어 “ 이번 법 개정으로 비임상시험 분야의 기술혁신을 통해 신약개발에 활력을 불어넣으면 좋겠다”고 전했다.

한국비임상시험연구회 제10기 전문위원
김일환 (브이원바이오)

Session 1은 김일환 대표(브이원바이오)가 좌장으로 진행하였으며 플랫폼 기반 의약품 연구 및 개발에 대한 4개의 강연으로 구성되었다.
첫 번째 연자인 식품의약품안전처 오상연 연구관은 소속 부서인 제품화지원팀 및 제품화전략 지원단의 간략한 소개와 사례 중심으로 바이오 의약품 개발을 위한 규제 기관의 역할에 대한 설명을 해 주었다. 먼저, 제품화전략지원단은 22년 4월에 출범한 부서로 제품화지원팀, 혁신제품심사팀, 임상심사팀 총 3팀으로 구성되어 있으며 연자가 소속되어 있는 제품화지원팀은 제품개발 전략을 함께 고민하는 동반자로 바이오헬스 혁신제품 제품화 기간 단축과 희귀질환 치료제 및 희소 의료기기 신속 제품화, 포스트 코로나 대응 의료제품 적기 제품화를 목표로 업무를 수행하고 있다고 소개해 주었다. 제품화규제지원 사례 중 백신 상담 사례에서는 백신은 신약으로 분류되므로 규제기관이 요구하는 비임상 자료는 모두 제출하는 것이 원칙이나 유전독성과 발암성 자료는 요구하지 않는다고 하였다. 다만, 신규 면역증가제가 사용되는 경우는 단독 성분에 대한 안전성 평가가 필요하므로 유전독성시험 등이 필요하다고 설명해 주었다. 이처럼 제품화지원팀은 규제기관으로서 개발전략부터 각 제품에 맞는 전문 상담을 제공하여 혁신적인 제품 출시가 가속화되도록 지원하고 관련 인재도 양성하고 있다고 친절하게 안내해주며 발표를 마쳤다.

두 번째 연자인 유빅스 테라퓨틱스의 서보광 대표는 “Degraducer Technology 플랫폼 기반 단백질 분해 항암제 연구 및 개발”이라는 주제로 발표하였다. UPS(Ubiquitin Proteasome System) 는 세포 내 단백질에 E3 ligase가 결합한 후, Ubiquitin-Proteasome을 이용하여 그 단백질을 분해하는 시스템을 말하며 TPD(Targeted Protein Degradation)는 이 UPS를 활용하는 기술로 기존의 저분자 화합물의 단점인 undruggable 표적에 적용이 불가능하고 높은 약물 노출로 인한 off target effect에 의한 부작용 위험성 증가 등의 문제로 TPD 약물의 중요성이 대두되었다고 설명하였다. TPD 글로벌 개발 동향은 대부분 글로벌 제약회사의 투자로 연구 단계에 있으며 초기 단계에서 사업화가 이루어지고 있으며 항암제 위주로 활발한 임상 개발이 이루어지고 있으나 TPD 약물은 target에 대한 ligand 확보가 어려운 점이 단점으로 꼽히고 있다고 설명해 주었다. Bio-Protac 기술도 UPS를 이용해 표적단백질을 제거하는 기술로 새로운 신약개발의 플랫폼으로 주목하고 있으며 전달체 기술 개선 필요, 경구제 개발 어려움 등의 한계가 있으므로 어느 TPD 플랫폼 기술이건 타겟의 특성 및 가용성에 가장 적합한 기술 적용이 더 중요하다고 설명하였다. TPD는 저분자 화합물 개발 과정과 마찬가지로 약물의 강점 및 차별화 요소를 극대화할 수 있는 임상 디자인이 필수적이라고 설명해주어 플랫폼 기반 단백질 약물 개발에 대한 이해도를 높일 수 있었다.

세 번째 연자인 지아이이노베이션의 고영준 전무는 “GI-SMART 플랫폼 이중융합단백질 치료제 비임상 및 임상 개발” 이라는 주제로 GI-SMART 플랫폼 소개와 면역항암제 GI-101의 개발 사례에 대한 발표를 들을 수 있었다. GI-SMART 플랫폼을 이용하여 최적의 이중융합단백질의 신속한 조합을 위해 라이브러리를 활용하고 있으며 이로써 시간과 비용은 줄인 반면, 생산성과 품질은 향상시켰다고 소개하였다. GI-SMART 플랫폼을 활용하여 개발중인 이중융합단백질 면역항암제 GI-101은 CTLA-4 타겟으로 Treg cell 기능 억제와 IL-2를 통한 Teff와 NK cell의 증식과 활성 촉진으로 기존의 제제와 차별화되도록 설계하여 경쟁약물 대비 우수한 효능과 안전성을 보이는 것을 확인하였다. 또한 글로벌 제약사와 공동 임상 협약을 통해 임상디자인을 먼저 계획한 후 전임상 시험을 수행하는 방법으로 효율적인 임상전략을 수립하고 단독/병용 투여 효능을 확인한 것을 보여주었고, 이를 바탕으로 FDA 희귀의약품 지정과 함께 향후 임상 개발 계획도 들을 수 있었던 유익한 시간이었다.마지막 연자인 브릿지 바이오테라퓨틱스의 이상윤 CMO는 “4세대 EGFR 저해제 (BBT-176)의 비임상 및 임상 개발”이라는 주제로 lung cancer에서 EGFR 발현과 변이 및 EGFR 저해제 약물들과 개발중인 4세대 EGFR 저해제 BBT-176에 대해 설명해 주었다. EGFR 변이는 폐암에서 20-30%로 알려져 있으며 주요 변이는 EGFR ex19del, L858R 변이가 있으며 치료제로는 1세대 EGFR TKI (gefitinib, erlotinib)와 2세대 EGFR TKI (afatinib, dacomitinib)가 허가를 받았고, 저항성 원인으로 EGFR T790M 변이가 일어나면서 3세대 EGFR TKI (osimertinib, lazertinib, almonertinib)가 치료제로 허가를 받았다. 3세대 치료제 Osimertinib은 EGFR 변이의 1차 및 2차 치료제로 사용되고 있고 저항성 원인으로는 EGFR C797S와 bypass signal, 하위 단백질의 활성화가 알려져 있으며, 다양한 병용 임상시험이 진행중이다. 개발 중인 BBT-176은 4세대 EGFR TKI로 osimertinib 저항성으로 알려진 EGFR C797S triple 변이를 타겟으로 개발 중이며 BBT-176의 in vivo 단독 혹은 osimertinib 병용에서 효능이 있음을 확인할 수 있었다. 임상 시험 결과 용량 별 (20-600mg) QD 용법으로 safety와 efficacy가 확인되었고 향후 계획으로 tolerability를 개선하고 효능 확인을 위해 투여스케줄 변경 계획까지 들을 수 있어서 폐암치료제 개발하는 연구원들에게 많은 도움이 되었을 것으로 생각된다.

Session 2. Luncheon Seminars

Session 2는 Luncheon seminar로 중앙실험동물과 KRCC 에서 발표를 진행하였으며, 제공된 도시락에 대해 상반된 의견이 회원들의 후기로 접수되었다.

Session 3. Division Seminars

오후부터는 Session 3가 약효분과, 약동분과, 의약화학분과 및 독성분과 별로 3개의 주제 발표가 진행되었다.

한국비임상시험연구회 제10기 약효분과위원장
이한주(플로메디)

이한주(플로메디) 분과위원장님이 좌장을 맡아 진행을 하였으며, 세분의 연자분께서 신약개발의 비알콜성지방간염(NASH) 동물모델과 치료제개발 사례 소개를 중심으로 강연이 진행 되었다

첫 번째 연자인 한용현 교수(강원대 약대)는 “NASH 및 cholestatic 간 질환 관련 동물모델 및 치료제 효능 연구 사례”에 대하여 강의를 해주었다. NASH의 병리기전 및 진단 기준, NASH 치료제 개발 현황에 대하여 소개하였다. 다양한 전략을 적용했던 기존 파이프라인들의 연이은 실패로 침체된 NASH 시장은, 전례없는 임상 3상 성공을 이룬 THR-β agonist로 인해 활기를 되찾게 되었다. NASH의 endpoint marker는 다양하지만, NASH를 판단하기 위해서는 무엇보다도 biopsy를 통한 histological diagnosis가 가장 중요하다. 여기에는 ‘NAS score’와 ‘Fibrosis score’가 해당하며, NAS score는 steatosis와 inflammation, 그리고 hepatocyte ballooning 항목에서 스코어링을 통해 합산하여 도출한다. Fibrosis score의 경우 ‘Fibrosis-CRN score’ 또는 ‘Fibrosis-Ishak score’ 등이 있다. 또한 NASH 임상 3상까지 진입한 파이프라인에 대해 소개하며, 새롭게 한 획을 그은 마드리갈 파마슈티컬스(Madrigal Pharmaceuticals)사의 ‘Resmetirom’에 대해서도 다루었다. 기존에 선두에 있던 Obeticholic acid(FXR agonist)를 중심으로 설명하며 NASH가 염증이나 fibrosis 개별 타겟으로는 신약개발이 어려운 이유에 대하여 이해할 수 있었다. NASH 유사 동물 모델에 대해서도 심도 있게 다루었다. 가장 일반적인 고지방식이 모델부터 methionine-choline deficient diet(MCD) 모델이나 AMLN diet 모델, STAM 모델 등 널리 사용되는 동물모델을 소개하고, 가장 실제 환자들의 NASH와 유사한 모델인 Fructose, Palmitic acid, Cholesterol(FPC) diet 모델까지 설명하여 다양한 기전의 NASH 모델들을 한눈에 볼 수 있었다. 특히 NASH를 타겟으로 하는 신약을 개발하면서 실제 했던 고민에 대해 공유함으로써 어떤 파라미터를 기준으로 삼아야 하는지, endpoint를 얼마나 충족시켜야 하는지 그 중요성을 깨닫는 시간을 가질 수 있어, 매우 유익한 강연이었다.

두 번째 강연은 Francois Briand 박사(Physiogenex)가 비알콜성지방간염을 타겟한 마우스와 렛드 모델을 한계와 이를 대체하기 위한 ‘Free choice’ diet로 유도된 햄스터 비만 모델에 대하여 소개하면서 진행되었다. 먼저 NASH 유도 동물모델로 기존에 사용되어 왔던 마우스와 렛드 모델에 대하여 소개하였다. 기존 모델들이 실제 사람의 질환을 100% 반영할 수 없다는 한계에 대해 언급하여, 왜 수많은 NASH 파이프라인들의 비임상시험 유효성이 임상에서 나타나지 않았는가에 대한 이해를 도왔다. 이러한 한계를 보완하고자 새롭게 떠오르는 대체 모델이 바로 ‘Free choice’ diet-induced obesity hamster 모델이다. 해당 모델의 가장 큰 장점은, 바로 햄스터의 lipoprotein cholesterol metabolism이 마우스나 렛드보다 사람에 가장 가깝기 때문이다. 실제 자사의 햄스터 모델을 사례로 들면서, 햄스터 모델의 간 조직 형상 또한 그러한 이유로 실제 환자의 조직학적 형상과 거의 일치하다는 것을 볼 수 있어 매우 놀라웠다. 또한 햄스터 모델을 활용하여 실제 비임상시험을 진행한 사례를 소개하며 Elafibranor, Lanifibranor, Semaglutide 등 알려져 있는 기존 약물들이 가지는 효능을 햄스터 모델을 통해 설명하였다. 특히 인상깊었던 점은 최근 부작용 이슈가 있었던 obeticholic acid가 이 모델을 통해 해당 부작용을 확인할 수 있었다는 점, 그리고 empagliflozin 투여군에서 NASH가 아닌 박출률 보존 심부전(Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) 개선을 확인할 수 있었다는 점이다. 이를 통해 햄스터 모델이 단순히 NASH뿐만 아니라 고혈압이나 HFpEF와 같은 심혈관계질환 모델로도 적용될 수 있음을 알 수 있었다. 결론적으로 ‘Free choice’ diet-induced obesity hamster 모델은 마우스나 렛드를 이용한 비임상시험의 한계를 극복할 수 있는 효과적인 대체법이며, 이를 통해 사람에서 나타나는 NASH 질환을 가장 유사하게 모방하는 매우 유용한 모델임을 알 수 있었다.

세 번째 연자인 문안나 수석연구원(아이리드비엠에스)은 “Discovery of ID119031166, a novel clinical candidate for the treatment of NASH”라는 주제로, 현재 비임상 단계에서 개발 중인 FXR agonist 기반의 NASH 치료 후보물질인 ID119031166에 대해 소개하였다. 초기 연구를 통하여 FXR agonist가 bile acid composition과 밀접한 관련이 있고, bile acid 자체가 NASH 유발과의 연관성이 있음을 확인하였다. ID119031166은 2016년부터 후보물질 도출을 시작하여 2020년부터 본격적으로 외부 파트너와의 협업을 통해 현재는 임상1상을 진행하고 있다. 40여개의 family가 있는 존재하는 nuclear receptor들 중에서 FXR 만을 선택적으로 활성화하는 리드 물질을 선별한 후, 실제 마우스에서 pharmacological activation을 확인하였다. 흥미롭게도 이 후 efficacy 측정을 위해 동물 모델을 선정하던 중에, obeticholic acid의 부작용 사례를 접하게 되며 obeticholic acid의 부작용 이슈를 보완할 수 있는 동물모델인 Physiogenex사의 NASH 햄스터 모델을 이용해 추가 연구를 진행했다. 결과적으로 ‘Free choice’ diet-induced obesity hamster 모델을 통해 efficacy와 safety를 확보하였으며, 조직학적 개선 및 plasma ALT level의 정상화까지 확인할 수 있었다. 추가적으로 FXR agonist는 여러 신약 개발사에서 많은 개발을 시도했던 만큼 차별화된 전략을 통하여 best in class 신약을 만들고자 하는 동종업계 연구원들에게 많은 도움이 된 것으로 보인다.

한국비임상시험연구회 제10기 약동분과위원장
이종화(안전성평가연구소)

이종화(안전성평가연구소) 분과위원장이 좌장을 맡아 진행을 하였으며, 세분의 연자분께서 초기 물질 선별부터 허가까지 신약개발 과정에서 약동학에 기반하여 고민해야 할 부분에 대해 연자들의 연구 경험과 사례들을 중심으로 강연이 진행되었다.

첫 번째 강연은 SK바이오팜 김은영 박사가 “Optimization of metabolic stability in support of drug discovery”를 주제로 DMPK property와 chemical property의 밀접한 관계성을 확인하고 DMPK 개선이 약물 개발 과정의 성공을 높일 수 있는 요인임을 개발 사례를 통하여 보여주었다. Structure-activity optimization와 structure-property optimization은 병렬적으로 연구하는 것이 바람직하고, 대사체에 대한 연구는 종 특이성이나 생성 정도에 따라 FDA 가이던스를 참고하여 안전성 평가, 임상에서의 DDI 시험, 대사체의 약리활성 확인 등 여러 시험이 진행되어야 한다. 따라서 초기단계부터 여러 종에서 대사 안정성과 대사체 구조를 확인하여 metabolic soft spot이나 reactive metabolite에 대해 의약화학과 소통하여 structure-activity relationship (SAR) optimization 하는 것이 이후에 발생할 수 있는 시간과 비용을 절감할 수 있다. 또한 초기 단계에서 Activity cliff를 활용하여 대사 안정성 연구와 structure-metabolic stability relationship을 함께 연구함으로써 DMPK가 개선된 후보물질을 효율적으로 도출한 사례를 소개하여 개발 초기 단계에서 metabolic stability optimization과정에 대한 이해도를 높일 수 있었다.

두 번째 강연은 지씨씨엘 인경민 박사가 “바이오의약품의 면연원성 연구”를 주제로 허가적인 측면, 약동학적 측면, 임상 시험에서의 적용에 대해 발표하였다. 면역원성은 바이오의약품의 경우 실제 임상에서 광범위하게 확인되고 있으며, anti-drug-antibodies(ADA) 발현 빈도가 높을수록 PK profile과 안정성에 영향을 주게 된다. 면역원성은 의약품 자체에서 기인하기도 하지만 생산 및 보관과정에서 발생하는 impurity에 의해서도 유발될 수 있으므로 실제 사례를 통하여 관리의 중요성을 보여주었다. ICH 가이드라인의 process related impurity의 허용기준에 따라 관리를 해야하며, product related impurity는 ICH Q6B specification 항목에 맞추어 제조사에서 기준 스펙을 정하여 관리하여 허가기관에서 충분히 검토될 수 있도록 해야 함을 설명하였다. 또한 최근에는 ADA 종류와 이로 인한 PK와 안정성의 변화 여부도 중점적으로 검토하고 있다고 하였다. 허가받은 약물의 90%는 임상에서 ADA가 확인되고 있으며 PK에 영향을 주는 ADA는 26%, neutralization activity ADA도 60%나 되므로 허가기관은 기본적으로 potential risk가 있다고 판단을 하고 있다. 따라서, 허가 전략은 리스크를 어떻게 발견하고 제거할 것인가에 초점을 맞추어야 한다고 조언하였다. 마지막으로 임상에서는 ADA를 분석할 때는 FDA의 ADA assay 가이드라인에 따라 validation하고, 통계적인 설명이 중요함을 보여주었다. 허가기관은 더 많은 분석을 통해 안전성을 향상시키는 방향을 지향하므로 적절한 통계적 해석을 위해서 randam effect model을 사용할 것을 권하고 있다. 면역원성의 관리 및 분석에 대해 이해하는데 많은 도움이 되는 강연이었다.

세 번째 강연에서는 충남대학교 약학대학 신영근 교수가 “혁신 바이오의약품/저분자약물의 ADME/PK/PD/TK/Bioanalytical 측면의 문제점 및 해결방안”을 주제로 개발사들이 공통적으로 가지는 개발과정에서의 질문들에 대해 다국적 제약사에서의 경험과 최신 동향을 바탕으로 사례를 통하여 약동학적 의견을 제시해주었다. 신약개발의 핵심은 must-to-do와 nice-to-do를 잘 구별할 줄 아는 것이다. 신약개발은 스토리텔링 과정으로 ADME/PK/PD/TK/Bioanalytical은 스토리텔링이 부드럽게 연결되도록 도와주는 핵심적인 부분으로 DMPK 시험은 must-to-do로 반드시 진행해야 하는 시험이다. 따라서 세포치료제같이 아직 가이드라인이 나오지 않은 경우라도 PK 연구는 진행해야 한다고 하였다. 개발 과정에서 반복 투여시 혈중 노출이 낮아지는 경우가 발생하기도 하는데 CYP induction보다 독성 시료의 formulation issue에 기인하는 경우도 있으므로 주의깊게 관찰할 것을 의견주었다. 제약사들이 신약 개발 과정에서 가지게 되는 여러 고민들에 대해 함께 생각해 볼 수 있었고, 연자의 오랜 경험을 바탕으로 식견을 들을 수 있는 유익한 강연이었다.

한국비임상시험연구회 제10기 의약화학분과위원장
한태동(동아 ST)

한태동(동아 ST) 분과위원장님이 좌장을 맡아 진행하였으며, 국내 36호 신약 엔블로정 개발, 신약개발에서의 플랫폼 기술 및 API 공정연구시 고려사항에 대한 강연이 진행되었다.

첫 번째 연자인 박준석 대웅제약 신약센터 센터장이 “Development story of Envlo®” 이라는 주제로 국내 36호 신약인 엔블로정 (Envlo, Enavogliflozin)의 개발에 대해 발표하였다. 엔블로는 SGLT2 저해제로 2형 당뇨 치료제이다. 2형 당뇨 치료제로 현재까지 쓰이고 있는 약물들은 Metformin, TZD, DPP4 저해제, GLP-1 주사제 등이 있고, Dapagliflozin이 SGLT2 저해제로 2013년 FDA 승인을 받은 이후 아직까지 새로운 Mode of Action의 화합물은 없다. 기존의 당뇨 치료제들은 인슐린 dependent 하게 혈당을 강하시키는데 비해 SGLT2 저해제는 혈당을 다시 재흡수하지 않고 요로 배출함으로 혈당이 조절되는 메커니즘이기 때문에 인슐린 dependency 가 없는, 기존의 약물과는 차별화된 작용기전을 가진다고 설명하고 있다. 또한 SGLT2를 저해하게되면 이뇨작용으로 인해 혈압강하, 고지혈증에도 굉장히 많은 베테핏을 줄 수 있다. Enavogliflozin은 비임상에서 대조약물 대비 SGLT2에 대한 높은 selectivity, 우수한 potency를 보였으며, AMG uptake를 통해 대조약물 대비 가장 높은 억제효능이 보임을 확인하였다. 또한 대조약물대비 높은 신장분포를 보였고, in-vivo 평가에서는 Dapagliflozin 대비 2배 낮은 용량에서도 보다 우수한 혈당강하 및 당화혈색소감소 효과를 보였다. 임상1상에서 Enavogliflozin은 Dapagliflozin 대비 30배 낮은 용량에서부터 높은 약리 효과를 나타내었고, 임상2상 시험에서 대표적인 2형 당뇨 지표인 당화혈색소 수치가 목표한 7.0%를 달성한 환자의 비율이 70-80% 에 도달하였다. 임상 3상은 Enavogliflozin 단독, Metformin과의 2제 병용, Metformin/DPP4와의 3제 병용까지 진행하였고, 평가지표는 당화혈색소가 얼마나 감소하는지는 확인하였다. 그 결과 Enavogliflozin 단독투여시 위약대비 당화혈색소 및 혈당을 유의적으로 감소시켰다. 특히 기존 SGLT2 저해제들과 달리 LDL 콜레스테롤 감소, HDL 콜레스테롤 증가시켰으며, 인슐린 저항성 지표인 HOMA-IR도 개선됨을 확인하였다. 또한 SGLT2 저해제의 유일한 부작용인 생식기 주변 감염증상이 Enavogliflozin 투여시 나타나지 않았음은 주목한 만한 점이다. 마지막으로 SGLT2 저해제는 기존의 당뇨 치료제와 다른 기전을 바탕으로 신장 및 심장질환에도 효과가 있음이 알려져 있는데. Enavogliflozin도 당뇨 뿐만 아니라 비만, 심장질환, 신장진활, 간질환, 뇌질환, 안과질환 등 다양한 적응증 확대 계획을 가지고 있다고 설명하였다.

두 번째 연자인 오토텔릭바이오의 홍용래 박사는 “As a medicinal chemist, walking with platform technology” 에 대하여 발표를 해주었다. 신약개발에서 벤처나 바이오텍의 경우 플랫폼 기술의 중요성이 상대적으로 큰데 이는 경쟁력있는 플랫폼 기술의 확보는 late stage의 성공확률을 초기부터 높을 수 있을 뿐만 아니라 신약개발 기간을 단축시킬 수 있는 핵심요소이며, 특히 디스커버리 단계의 플랫폼 기술 적용이 전제 신약 개발 기간 단축에 효과적이다. 또한 플랫폼 기술이 셋업되고 나면 지속적인 파이프라인 공급이 가능해 회사의 연속성을 가질 수 있다. 먼저 C사의 플랫폼 기술에 대한 소개하였는데, C사는 방사광가속기를 이용하여 특정 표적 질환단백질의 구조 규명 및 real crystal structure 기반 virtual screening, soluble protein technology등에 대한 플랫폼을 기반으로 세계 최초로 HIF-PH1,2,3 구조를 모두 규명하였고 구조기반 신약 발굴 기술로 빈혈 치료제 후보를 도출하여 2008년 미국 ProQuest 사에 기술을 수출하였다. 두번째로 나스닥 상장사인 Aptose Bio사에 백혈병 치료제 CG-806의 기술 수출 과정을 상세히 설명하였다. 다음으로 AI 기반 신약발굴 플랫폼 구축 성과에 대해 발표하였는데, AI 기술에 in-silico를 병용한 플랫폼 기술로 신경퇴행 타겟 저해제 발굴과정 및 세포대사 조절 타겟 활성화제 발굴 과정에 대해 소개하였다. 두 과제 모두 다수의 Hit 도출까지 약 70여일 밖에 소요되지 않았다는 점은 주목할만한 결과이다. 발표연자는 AI 기반 플랫폼 기술 구축의 성공요인으로 표적단백질 구조가 최근에 규명되고 유망한 표적 선정, AI 기술(bottom-up 방식)과 in-silico 기술(top-down 방식)의 상호 보완적 screening 수행, cellular screening의 false-negative를 배제하기 위한 추가적인 drug-likeness screening 추가라고 설명하였다. 마지막으로 오토텔릭바이오에서 현재 진행하고 있는 ASO 플랫폼 기술인 ASODETM (AntiSenseOligo Development) 및 CATsTM (Conjugated ASO Targeting Solution) 에 대해 간략하게 소개하였다.

세 번째 연자인 아벨로스테라퓨틱스 구자혁 박사는 "합성신약 개발 시 API 공정연구 고려사항" 이라는 주제로 발표해 주셨다. 신약개발 단계에서 Process Chemist 들은 전임상 후보물질군 도출 단계에서 함께하여 공정 연구를 수행하게 되는데 이는 좀더 빠른 시간에 후보물질을 만들 수 있고, dosing range finding를 비롯한 여러 시험에 필요한 원료들을 조기에 공급할 수 있기 때문이다. 이와 더불어 어떤 candidate가 실질적으로 개발하기 가장 적합한지 Process Chemist 입장에서 관여하고 있다고 설명하였다.

Process Chemistry의 궁극적인 목적은 목표한 API를 commercial scale로 생산할 수 있는 process를 찾는 것이다. 이를 위해 먼저 process research 단계에서는 synthetic route scouting 통해 타겟하는 화합물을 만들수 있는 몇가지 process를 도출하고, select rule에 따라 어떤 process가 scale-up에 가장 적합한지를 평가한다. 또한 process는 출발물질 선정이 편하고 GMP step을 줄일 수 있는 convergent route를 선호한다고 설명하였다. 이때 고려하는 select rule은 Safety, Environmental, Legal, Economics, Control 및 Throughput 이며, 해당 항목들이 왜 중요한지에 대해 상세히 설명하였다. 이후 process development 단계에서는 전체 process에 대한 최적화를 수행하고, 필요시 화합물, 반응조건 등을 변경하는 단계를 거친다. 이를 통해 실제 생산 site에서 API를 생산할 수 있는 process를 개발하게 된다. 또한 process development 단계에서 개발 일정을 고려한 초기 개발 비용의 적정한 산정, impurity profile을 고려하여 합성 route나 process를 자주 변경하지 않도록 해야하며, 환경적인 측면과 안전에 대한 부분도 고려되어야 한다고 설명하였다. 마지막으로 연구자들이 가져야하는 기본적인 소양에 대한 말씀으로 발표를 마무리 하였다.

한국비임상시험연구회 제10기 독성분과위원장
문설희(㈜바이오톡스텍)

문설희(㈜바이오톡스텍) 분과위원장이 좌장을 맡아, 세 분의 연자분을 통해, Adeno-Associated virus 벡터에 대한 유전차치료제의 비임상시험 과정과 심혈관계 안전성약리 다중이온채널 시험법 및 IPS cell을 이용한 심혈관계 독성평가에 대한 내용을 소개하는 자리가 되었다.

첫 번째 연자는 염영나 부사장(아이씨엠)으로 “Nonclinical Studies of Adeno-Associated Virus(AAV) Vector based Gene Therapy” 라는 주제로 AAV Vector를 이용한 유전자치료제의 비임상시험 중 실제 경험 사례를 발표하였다. 유전자 치료용 바이어스 벡터 시스템으로는 Adenovirus, AAV, Lentivirus 가 있으며, 그 중 AAV는 면역반응이 상대적으로 낮은 특징들이 있다. 최근 글로벌 제약사에서 AAV Gene therapy의 관심이 증가 되고 있고, 관련 약물이 개발되고 있다. AVV vector 의 장점은 오랜 발현성과, 넓은 세포에 감염이 가능하다는 높은 효능과 적은 면역반응, 낮은 돌연변이율을 통해 높은 안전성을 갖는다는 특징이 있다. 아이씨엠에서 진행한 AAV 유전자치료제의 마우스 류마티스 모델에서 개발 물질의 효과를 볼수 있었고, FDA 에 Pre-IND 미팅을 진행하였다. 마우스 DMM 모델에서 in vivo activity 에 대한 우려사항이 없는가? 라는 의견이 있었고, 6개월 이상의 비임상 시험을 통해 in vivo activity 를 증명 할수 있는 시험 디자인을 추천받았다. 또한 Rat을 이용한 Tox-BD 시험계획은 충분한가?라는 의견을 통해, 관련 시험자료를 준비할수 있는 기회가 되었고, 더 체계적으로 예비시험을 진행하고 시험계획서를 제출하였다. 시험계획서에 대한 IND 시험을 진행하였고, 관련 자료를 정리하여 IND 제출하였다. 그 과정에서 미리 Pre-IND를 통해 FDA와 의견을 나누고 중점적으로 확인해야할 내용을 미리 파악하는 점이 도움이 되었다고 한다.

두 번쨰 연자는 김우경 교수(동국대학교 의과대학 알레르기 내과)로 “심혈관계 안전성약리 다중이온채널 평가법 연구”의 주제로 심혈관계 독성평가 중 in vitro 시험인 hERG assay가 단독으로 평가하는데에 아직 부족하여 Comprehensive in vitro proarrhythmia assay(CiPA) 를 통해 안전성약리를 평가하는 시험을 소개하였다. 임상에서 사용중인 약물이 hERG assay 에서 독성이 나타났지만 실제 임상에서는 문제없이 사용중에 있다는 예시를 들며 hERG assay 단독으로 심혈관계를 평가하는데에는 부정확하다는 예시를 들었다. 현재 hERG assay 및 Telemetry 로 안전성을 평가할 때, 두 개의 시험 중 하나의 시험이 양성이 나오거나 평가할 수 없을 때(Non-double negative), Multi Ion Channel Assay 및 in silico model을 수행하여 약물의 심혈관계독성을 평가할 때, 근거자료로 사용하는 부분을 소개하였다.

세 번째 연자는 우동훈 전무(넥셀)로 “Drug Evaliation using Human Pluripotent Stem Cell-derived Cardiac Cell Model (New ICH E14/S7B)” 라는 주제로 Human iPSCs를 이용한 심혈관계 독성 평가에 대해 소개하였다. 최근 세계적 흐름이 동물대체시험을 통해 독성평가를 하는 부분이 대두되고 있다고 하였다. 그 흐름에 맞추어 Human iPSCs를 이용하여 다양한 세포로 분화시키고 분화된 세포의 특성을 살려 독성을 평가하는 시험법들이 개발되고 있다. 동물대체시험법 중 iPSCs를 이용한 시험법들이 비임상시험의 흐름을 바꿀 Game Changer로 기대되고 있다. 그 중 iPSCs를 이용한 심혈관계 시험이 개발되었고, 검증을 통해 가이드라인(ICH E14/S7B)이 제정되었다. 제정된 iPSCs를 이용한 심혈관계 시험은 임상시험과의 높은 일치율을 보이는 특징이 있었고, 접근성이 용이하여 쉽고 빠르게 수행가능성을 소개하였다. iPSCs를 이용한 심혈관계 시험이 활용한 결과를 미국 FDA에서 받아드린 부분을 소개하여 이미 시험법이 활용되어지고, 신뢰성 있는 시험법으로 자리매김하고 있다고 소개하였다.

한국비임상시험연구회 제10기 학술이사
차주영(유한건강생활)

42차 워크샵의 마지막 session 4 는 “Pursuing : Strategy Based Global Development” 라는 주제로 유한건강생활 차주영 이사가 좌장을 맡아 진행하였으며, 2개 업체에서 표적 항암제와 통풍 치료제 관련 글로벌 개발 전략 사례 를 공유하였다.

첫 번째 연자인 임효영 전무(유한양행)는 “레이저티닙(Lazertinib, 렉라자) 표적 항암제 글로벌 임상개발 전략”에 대해 발표하였다. ‘렉라자’는 유한양행이 지난 2015년 7월 우리나라 바이오 벤처기업 오스코텍의 자회사 제노스코로부터 도입한 약물로, 31번째 국산 신약으로 허가받은 3세대 EGFR(상피세포 성장인자 수용체: Epidermal Growth Factor Receptor) 표적 폐암치료제이다. EGFR 돌연변이 비소세포폐암 치료제 시장은 전세계적으로 2031년 예상 14조원, 국내 2019년 암등록통계기준 3천억원으로 추정되는 시장으로서, 가장 중요한 임상적 고려사항은 뇌로의 전이인데 3세대 EGFR 표적 항암제인 렉라자는 뇌혈관 장벽 투과율이 높아 뇌전이가 발생한 환자에게도 효능을 보인다는 점이 가장 큰 특징이다. LASER-201 (First-in-human 1/2상) 임상시험에서 240 mg 용량군에 배정된 환자(78명) 중, T790M 돌연변이 양성 환자(76명)에 대한 독립 중앙 검토와 연구자 평가에 따른 객관적 반응률은 58% 및 72%, 무진행 생존기간 중앙값은 11.0개월 및 13.2개월이었다. 또한 5%의 대상자에서 CTCAE(투여 후 약물과 관련된 이상반응: Common Terminology of Criteria for Adverse Events) grade 3이상의 약물 관련 이상반응이 관찰되었고, 심장 안전성 결과 또한 우수했다. LASER-301(1차 치료제 글로벌 3상 임상시험) 에서는 투여군 레이저티닙 240 mg 대비 대조군 (이레사, Gefitinib) 250 mg로 비교해 보았을 때에 mPFS(Progression Free Survival, 무진행 생존기간 중앙값)는 레이저티닙군에서 20.6개월, 이레사군에서 9.7개월로 통계적으로 유의미하게(p<0.001) 생존기간 개선을 보였다. 이 임상에는 총 393명 중 258명의 아시아인 환자가 포함됐으며 아시아인 mPFS는 20.6개월을 기록, 뇌전이 환자에서도 mPFS 16.4개월을 기록하는 등 모든 하위군에서도 우수성을 입증하였다. 현재 Amivantabmal (암세포 표면의 EGFR과 MET, Mesenchymal-Epithelial Transition factor,에 결합하여 EGFR과 MET 경로를 억제하는 이중 항체 치료제)와 레이저티닙의 병용 요법으로 단독 요법에 비해 효과가 높아지는지를 확인하는 3상 연구가 진행중이다.

두 번째 연자인 김선애 담당(LG화학)은 “티굴릭소스타트 (Tigulixostat, LC350189) 통풍 치료제 의 글로벌 개발 및 진출 전략” 사례를 발표하였다. 티굴릭소스타트는 빈번하지만 제대로 관리가 되고 있지 않은 질환인 통풍의 원인으로 알려진 요산 생성 효소, 잔틴산화효소의 발현을 억제하는 기전의 약물이다. 통풍은 혈액 내에 요산의 농도가 높아지면서 발생한 요산염 결정이 관절의 연골과 힘줄 등 조직에 침착되는 질환이다. 이때 요산은 퓨린의 마지막 대사물로, 요산의 과잉생산은 퓨린의 대사에 관여하는 잔틴산화효소의 기능 장애에 의해 발생한다. 잔틴산화효소 억제제는 잔틴산화효소의 활성을 억제해 요산 생성을 감소시킴으로써 통풍을 치료하도록 설계됐다. 이 약물 계열은 유전자(DNA)와 리보핵산(RNA) 합성에 필수적인 퓨린에 영향을 미치지 않고 잔틴산화효소를 특이적으로 억제하는 기전을 가졌다. 티굴릭소스타트는 잔틴산화효소의 활성을 억제해 퓨린 대사 과정에서 요산 생성을 감소시키는 것으로 전해진다. 현재 통풍 환자들에게 사용되는 요산저하제 대부분은 오래되고 부작용이 우려되는 의약품이다. ‘알로푸리놀’은 중증피부약물 이상반응 등 부작용이 많은 약물로 잘 알려져 있지만 이렇다할 치료법이 없는 현재 치료상황에서 1차 치료제로 사용되고 있다. 심혈관계 안전성에 문제가 있는 ‘페북소스타트’는 2차 치료제로 사용되고 있다. LG화학은 1차 평가지표를 도전적으로 설정한 미국 임상 2상 시험 결과(지표: 혈청요산농도 5mg/dL 미만 달성률), 신속하고 강력한 요산 강하 효과로 기존 치료제와 차별화된 신약 개발 가능성을 확인했으며, 위약군과 유사한 수준의 안전성을 입증했다. 이후 2건의 임상 3상을 진행중으로, 다국가 환자 350명을 대상으로 위약과 티굴릭소스타트를 비교하는 임상시험(EURELIA 1)과 약 2600명의 환자를 대상으로 통풍 1차 치료제로 사용되는 ‘알로푸리놀’과 비교하는 임상시험(EURELIA 2) 이다. LG화학은 임상 개발 계획 뿐 아닌 약제의 글로벌 진출 성공을 위하여 Medical affairs, Market Access, Supply Chain Management, Commercial Management 등 다방면으로 노력하고 있다.

비임상시험연구회 워크숍은 최신 신약개발 트랜드와 정보 뿐만아니라 그 과정에 필요한 비임상시험 수행기관과 신기술을 소개하는 소통의 장으로 해마다 워크숍 부스에 참여하는 협력업체가 늘어나고 있다. 이에, 이번 워크숍 후기부터 강연과 함께 워크숍 부스에 대해서도 3~4개의 업체를 선정하여 현장 및 서면 인터뷰를 진행한 내용을 소개하고자 한다. 43차 워크숍 후기에서는 참여횟수와 분과(독성,약동,약효)를 고려하여 4개의 업체를 선정하였으며 소개순서는 가나다 순이다.

첫 번째 업체는 (주)바이오톡스텍으로, 2000년 8월 창립 이래 23년간 우수한 인재, 최신 기술 및 시설을 바탕으로, 비임상 GLP시험에 대한 일반독성시험, 발암성 시험, 생식발생독성시험, 유전독성시험, SEND 변환 서비스 등 최다 시험 항목 보유 및 MFDS, FDA IND 및 NDA 자료 제출 승인 150건 이상의 최다 수행 실적을 보유한 국내 CRO 회사이다. 비임상시험연구회 워크숍에 10회 이상 부스참여를 하였으며, 이번 워크숍에서도 총 10명이 참여하였고, 처음 참석한 분 부터 10회 이상 참여한 분까지 있었다. 워크숍 참석을 통해서는 국내 고객과의 소통의 장을 마련하여 지속적으로 회사의 인지도를 향상 시키고, 자회사인 (주)키프론바이오에서는 생체시료분석을, (주)키프라임리서치에서는 영장류 비임상시험이 가능함을 홍보하여 비임상 시험 total 서비스가 가능한 글로벌 비임상 CRO임을 알리고자 하였다. 비임상시험연구회 워크숍의 부스는 매년 새로운 CRO 회사가 생기면서 부스 영업경쟁도 치열해지는 만큼 활기가 넘치고, 다른 학회는 무거운 분위기로 진행되는 지식공유의 장이라고 한다면 워크숍은 좀 밝고 가벼운 고객-기업 간의 미팅의 장, 교류의 장이라는 느낌이라고 전했다.

두 번째 업체는 (주)몰림으로, 2022년 3월 창업한 분자영상전문 서비스 회사로 몰림의 의미도 molecular imaging에서 유래했다. 창업자인 박한수 대표는 첨단과학과 기술로 바이오연구자들의 성공을 돕기위해 헌신한다는 사명을 가지고, 워크숍을 통해 회사 홍보와 함께 바이오연구자인 여러 참가자 분들의 실제 연구개발 현장에서 어떤 어려움을 겪으며 어떤 도움을 필요로 하는지를 듣고자 참석했다고 하였다. 몰림이라는 회사로 부스 참석하는 것은 세 번째이지만, 그 전에는 다른 기관(서울대병원 이미징사업단) 소속으로 여러번 참석하여 비임상연구회 워크숍이 신약 연구개발 현장에 있는 분들과 직접 소통할 수 있는 좋은 기회라고 생각한다고 하였다. 이번 워크숍에서 몰림 부스를 방문하신 분들이 백명이 넘어서서, 매해 뜨거워지는 행사장 열기를 느끼신다고 했다. 또한, 비임상연구회는 회원분들 사이가 온화하고 화기애애하여 언제나 기운을 북돋아 준다고 전했다.

세 번째 업체는 안전성평가연구소(Korea Institute of Toxicology, KIT)로, 신약이나 산업화학물질 등이 인간의 건강이나 자연환경에 미치는 영향을 비임상적인 방법으로 연구개발을 주도하고, 관련분야 전문시험서비스를 제공하는 대한민국 과학기술정보통신부 산하 한국화학연구원 부설기관이다. 최다 워크숍 부스참여업체로 추정되며, 조도연 실장님(10기 홍보이사)이 결석없이 쭉 부스 참석하신 산 증인이고, 첫 번째 참석하는 분을 포함하여 4명이 이번 워크숍의 부스에 참석하였다. 워크숍 부스 참석을 통해서는 업체 홍보의 목적보다는 동종 서비스 업체의 트랜드 파악 및 신기술, 규제 등에 대한 정보 공유 등의 업체간 네트워크 활동을 하고 있고, 적극적 고객들이 부스를 찾아와서 상담도 진행한다고 하였다.

마지막 업체인 쓰리부룩스테라퓨틱스(주)는 올해 창업한 신생회사로, 리소좀 막단백질을 타겟팅하여 오토파지를 활성화하는 저분자화합물을 개발하고 있으며, 이를 이용하여 신경세포의 독성물질을 제거, 퇴행성 뇌질환 치료제를 개발하는 회사라고 김성영 대표는 소개하였다. 또한, 전기생리학 평가서비스(심장독성 이온채널, 뇌척수조직 silice 패치클램프 평가)를 국내에서 직접 수행가능한 회사로, 이를 홍보하고 신약개발에 필요한 다른 비임상서비스 업체 정보 파악을 위하여 참석하였다. 처음으로 비임상연구회 워크숍에 부스 참여를 하였으며 대표님 포함 총 3분이 참석하여 소기의 목적을 달성하고자 노력하고 있었다. 다른 학회와 비교시 실제 산업계(신약개발관련 연구자)가 많이 참석하는 점과 또 스탬프를 찍는 목적도 있었겠지만 참석자분들이 적극적으로 부스를 방문해 주는 점이 좋았다고 전했다.

인터뷰를 마치며 워크숍 부스의 운영에 대한 개선점에 대해서 요청을 드렸을 때, 부스 참여를 계속 하고 싶은데 경쟁이 치열해 지고 있어 접수가 시작되기 전에 부스 접수에 대한 사전 안내가 회원사에게 충분히 전달되었으면 좋겠다는 의견을 주었으며, 이 부분은 다음 워크숍에서 더 꼼꼼히 확인하도록 할 것이다.

준비된 43차 워크숍의 모든 session이 끝나고 박중훈 부회장의 경품 추첨이 진행되었고, 폐회사로 한국비임상시험연구회 워크샵이 성황리에 종료되었다.