한국비임상시험연구회 (The Korean Society of Nonclinical Study)
한국비임상시험연구회

 제 42차 한국비임상시험연구회 워크샵이 2022년 10월 6일(목)부터 7일(금)까지 1박 2일 강릉 세인트존슨호텔에서 “The Multiverse of New Therapeutics via Emerging Biotechnologies”라는 주제로 개최되었다. 이번 워크샵에서는 본 프로그램 시작전에 비임상시험 입문자를 대상으로 독성과 약동학 기초 교육 프로그램을 처음으로 시도하였고 사전등록 200여명이 조기 마감되었다. 워크샵 첫째날에 Session 1은 “Regulation and Research Funding for Emerging Biotechnologies” 부제하에 2개의 강연, Sesseion 2는 “Emerging Biotechnologies for New Therapeutics” 부제하에 4개의 강연을 진행하였고, 둘째날에 Session 3는 약동분과와 독성분과가 동시에 각 3개의 강연, Session 4는 약효분과와 의약화학분과가 동시에 각 3개의 강연, Session 5는 “New Therapeutics Case Study”라는 부제하 2개의 강연을 구성하여 총 20개 주제발표가 진행되었다.

 한국제약바이오협회가 후원한 이번 워크샵은 제약바이오기업, 위탁시험기관, 국가연구기관, 식약처 관계자 등 사전등록 500명과 현장을 방문한 업체관련자 등 총 600여명이 참석하였고, 50개의 전시참여기업을 포함하여 총 57개(광고포함) 후원업체가 지원하였다. 또한, 안전성평가연구소(KIT)의 정은주 소장이 직접 참석하여 산업계 네트워크 활성화를 위한 장으로 비임상연구회 워크숍이 갖는 의의와 함께 축사를 하여 이번 워크숍을 빛내 주었다.

전시참여모습

정은주(KIT)

 이성학 회장은 한국비임상시험연구회 워크샵의 참여 규모가 커지고 있어 비임상연구분야의 중요성과 발전을 실감하고 있으며, 이번 행사가 한국 신약개발 연구자들의 지식과 경험을 고유하고 인적 networking을 형성과 비임상시험 연구 생태계 향상에 기여하였을 것으로 평가하였다.

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한국비임상시험연구회 제10기 회장 이성학(SK바이오팜)

 Session 1은 이성학 회장(SK바이오팜)이 좌장으로 진행하였으며 신약개발의 규제 및 정책에 대한 2개의 강연으로 구성되었다.

최경숙(식품의약품안전처)

김순남(국가신약개발사업단)

 첫 번째 연자로는 최경숙 연구관(식약처 세포유전자치료제과)이 “첨단바이오의약품 비임상시험 고려사항”에 대하여 발표하였다. 세부 내용으로는 첨단바이오의약품 허가 및 임상승인 현황을 소개하였는데, 2022년 6월 30일 기준으로 세포치료제는 9개 회사의 15개 제품이 허가 되어있고, 유전자치료제는 1개 회사의 3개 제품이 허가 되어있다고 하였다. 첨단바이오의약품의 품목허가를 위한 제출자료에 대한 상세한 설명과, 첨단바이오의약품 비임상시험 개발사례 3건에 대해서 소개하였다. 사례 3건 모두 노바티스사의 유전자치료제 제품이었고 허가를 위해 제출된 비임상시험의 세부 항목들이 있어서 국내 제약/바이오사에게는 아주 큰 도움이 되는 자료인 것 같다. 마지막으로 첨단바이오의약품 비임상시험 관련 가이드라인의 항목들에 대해서도 친절하게 안내를 해주며 발표를 마쳤다.

 두 번째 연자로 김순남 R&D 본부장(국가신약개발사업단)이 “국가신약개발사업의 현재와 미래”라는 주제로 발표하였다. 먼저, 신약개발의 동향에 대해서 간략히 소개한 후 국내 신약개발 파이프라인에 대한 상세한 분석결과를 발표하였는데, 특히, 전체 신약 파이프라인 중에서 저분자(합성)물질이 32%밖에 차지하지 않는다는 사실은 매우 흥미로운 결과였다. 국가신약개발사업의 협약과제에 대해서도 ’21-‘22년 선정결과, 기관, 물질, 질환 등의 측면으로 귀중한 자료를 소개를 해주었고, 협약과제 사업의 추진방향에 대해서도 자세히 설명해주었다. 국가신약개발사업의 지원전략에서는 사업개요와 비전, 사업철학, 사업구조, 사업추진로드맵과 전략, 과제 선정에 대해서 자세하게 설명을 해주었고, 과제신청 가이드라인에 대해서 안내를 하며 발표를 마쳤다. 10년 안에 한국에서 글로벌 30위권 제약회사를 만드는 원대한 비전을 가지고 있는 국가신약개발사업은 상대적으로 연구비 부담이 큰 중소제약사 혹은 벤처기업에게는 더욱 더 좋은 기회가 될 것으로 생각되었다.

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한국비임상시험연구회 제8기 회장 이상호(제주대학교 약학대학)
작성자: 송유경(종근당)

 Session 2은 이상호 교수(제주대학교)가 좌장으로 진행하였으며 4개 업체에서 새롭게 등장한 신약개발 기술을 비임상 시험에 응용한 사례를 공유하였다.

 첫 번째 연자인 온코크로스의 김이랑 대표는 “전사체 기반 AI 플랫폼을 활용한 신약개발”이라는 주제로 AI의 기본 개념과 AI가 문제를 접근하여 해결하는 방식을 소개한 후 현재 신약 개발 분야에 활용되고 있는 AI 플랫폼을 소개해주었다. 신약 개발에 현재 가장 많은 영향을 주고 있는 것은 Alphafold라는 단백질 구조 예측 플랫폼으로, 이를 통해 대부분의 단백질 구조가 예측 가능해졌다. 따라서 예측된 구조를 기반으로 결합을 예측하는 SBDD (structure-based drug discovery)로 신약개발의 중심이 옮겨가게 된 배경을 이해할 수 있었다. 이어서 전사체 분석 접근법에 대한 설명이 이루어졌는데, 이는 개별 타겟 중심이 아니라 유전자 발현 패턴에 중심을 둔 접근법이다. 즉, 환자의 유전자 발현 패턴의 변화가 다양한 유전자에 대해 동시다발적으로 일어나므로, 치료제 투여 전후 환자에서의 유전자 발현 패턴의 변화를 통해 약물의 치료 효능 및 최적 적응증을 예측할 수 있는 방식 (Raptor AI)이다. 그 외에도 항암제의 최적 암 적응증 및 동반진단마커를 스크리닝하는 플랫폼 (Onco-Raptor AI)과 원발부위불명암의 원발부위 탐색을 도와주는 플랫폼 (Oncofind)에 대한 소개가 이어져, AI 기술을 도입함으로써 전사체를 기반으로 유용한 바이오마커를 발굴할 수 있음을 알 수 있었다.

 두 번째 연자인 이뮤니스바이오의 강정화 대표는 “세포치료제 임상을 위한 비임상 연구” 라는 주제로 바이오의약품의 개발 과정을 간략히 요약하면서 세포치료제와 유전자치료제의 임상이 급격히 증가하고 있는 현황을 소개하였다. 기존의 합성의약품과 바이오의약품의 특성 차이로 인해 다양한 안전성 및 유효성 평가기술 개발과 규제가 시행 중이며 이를 고려한 임상 설계가 필요함을 알 수 있었다. 임상신청 시 요구되는 주요 비임상 자료는 효력/독성 자료이며, 동물모델의 선정 시 면역 결핍 설치류를 주로 사용하나 세포의 종류와 투여경로에 따른 구체적인 동물 모델 검토가 필요하다. 또한 효능 및 독성 시험에 따른 항목별 권장 동물수와 안전성시험 동물선정 시 체내분포시험과 독성시험에서의 구체적인 고려 사항 (체내분포시험에서의 구체적인 시점 설정, 적출 pts 수, 적출 포인트 및 독성시험에서의 관찰기간 등)을 상세히 설명해주어 이에 대한 이해도를 높일 수 있었다.

김이랑(온코크로스)	강정화(이뮤니스바이오)
박찬선(티씨노바이오사이언스)	이영미(한미약품)

 세 번째 연자인 티씨노바이오사이언스의 박찬선 대표는 기존 면역항암제의 한계를 극복 가능한 차세대 면역항암제로서 선천면역항암제의 가능성을 소개하였다. 기존의 면역관문차단제는 종양미세환경 내 T세포의 침투 정도가 높으면 효과가 높지만 (hot tumor) 침투 정도가 낮으면 효과가 낮게 나타나는데 (cold tumor), 선천면역항암제는 종양미세환경으로 면역세포를 모집하고 활성화를 유도함으로써 cold tumor를 hot tumor로 전환하는 역할을 할 수 있다. 대표적인 기전 중 하나가 STING 경로 활성화로, 활성화된 STING 경로는 제1형 인터페론과 사이토카인 발현을 촉진해 T세포를 호출하고 종양 표적 면역반응을 유발한다. STING 경로를 이용한 연구 초반에는 STING agonist를 개발하고자 하는 노력이 있었으나, 과도한 STING 활성화는 TNF-alpha 생성과 함께 T세포를 사멸시키는 작용이 발생하는 것으로 보고되었다. 따라서 그 해결방안으로 제시되고 있는 것이 STING 경로를 적절한 강도로 활성화 (4~6-fold)시킬 수 있는 ENPP1 inhibitor이다. ENPP1은 cGAMP 분해를 통해 STING 경로를 비활성화하는 작용을 가지며, ENPP1을 저해할 경우 종양미세환경 내 cGAMP 농도가 유지되어 적절한 수준의 STING 경로 활성화가 가능하게 된다. TXN10128은 ENPP1에 대한 효소 억제능과 세포내 STING 경로 활성화가 우수한 화합물로, 타 ENPP family 및 phosphodiesterase, kinase 대비 ENPP1에 대한 선택성이 높다. 또한 선천면역 활성화에 의한 림프구 종양내 침윤 평가계 (LIN platform)에서 TXN10128에 의한 TIL 침윤 증가가 확인되었으며, 생체 유사 종양미세환경 (TMED platform)에서 암세포 사멸이 증가하는 것이 확인되었다. In vitro에서 종별 microsome에 의한 대사안정성이 높고 주요 CYP효소에 대한 저해능이 낮으며, 심장독성 및 유전독성 가능성이 낮은 것으로 확인되었으며 mouse에서 경구투여에 적합한 PK profile을 나타내었다. 약리적으로도 마우스 대장암 모델에서 anti-PD-L1 병용투여 시 종양 성장이 억제되고 종양면역환경이 변화함을 확인할 수 있었다.

 마지막 연자인 한미약품의 이영미 전무는 “Case Study#2. 성공적인 신약 개발의 긴 여정에서비임상 시험의 역할과 중요성” 이라는 주제로 신약의 class 내 출시 순서와 임상적 효과에 따른 상업적인 성공을 비교하였을 때, first-in-class이자 best-in-class인 약물의 성공률을 100%로 가정했을 때 효능이 유사한 두 번째 약물의 재무적 성과는 88%로, 효능이 크게 열등하지 않다면 빨리 출시할수록 시장 성공률이 높다는 점을 데이터를 통해 보여주었다. 즉, first-in-class나 best-in-class를 개발 시에 상업적 성공 및 허가 가능성이 높으며 실제로 FDA 허가 약물 중 first-in-class의 비율이 2021년 기준 54%로 높음을 알 수 있었다. 따라서 빠른 개발 속도를 위해 라이센싱 계약이 활발하게 일어나고 있음을 알 수 있었다. 성공적인 예시로, 한미약품에서 스펙트럼 (Spectrum pharmaceutical)에 기술이전하여 2022년 FDA BLA 승인을 받은 롤론티스 (eflapegrastim-xnst)는 장기 지속형 호중구 감소증 치료제로, LABSCOVERYTM 플랫폼 기술에 기반을 두고 있다. LABSCOVERYTM 플랫폼은 flexibe linker로 약물의 효력손실을 최소화하고, FcRn 결합을 통해 목표 조직으로의 분포를 높이고 반감기를 연장할 수 있다. 이와 같은 플랫폼 기술을 기반으로 한미약품에서는 당뇨, NASH, IPF 등에 대한 신규후보물질을 개발하고 있으며 희귀질환에 대한 orphan drug 개발 또한 진행하고 있다고 하였다.

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한국비임상시험연구회 제10기 약동분과위원장 이종화(KIT)
작성자: 이경륜(한국생명공학연구원)

 이종화(KIT) 분과위원장이 좌장을 맡아 진행을 하였으며, 세분의 연자분께서 신약개발 과정에서 약물동태학의 역할과 다양한 활용안을 소개로 강연이 진행되었다.

채정우(충남대)

이명재(일동 아이디언스)

김동현(HK이노엔)

 첫 번째 연자인 충남대학교 약학대학 채정우 교수가 “The Concept of PBPK Development and its Application”을 주제로 신약개발 과정에서 모델링과 시뮬레이션의 개념과 활용등에 대해 소개하였다. 특히 약동학 및 약력학 데이터의 해석과 이를 이용한 모델링과 시뮬레이션을 통하여 신약 후보 물질 도출 및 전임상과 임상에서의 활용에 대한 강연을 통하여 청중의 이해와 활동 방법에 대한 이해를 도모하였다. 또한 약물의 체내 거동에 있어 기전 기반으로 모델을 구축하는 접근방법으로 생리학적 기반의 약물동태 모델링의 개념을 자세하게 소개하며, 신약개발 현장에서 바로 적용할 수 있는 내용으로 소개하였다. 또한 이를 구현하기 위해 활용되고 있는 소프트웨어 소개와 각각의 활용측면에서의 장단점에 대한 내용을 언급하며, 국내에서 개발된 신약을 이용하여 직접 수행한 생리학적 기반의 약물동태 모델링 수행 예시를 보여주어, 향 후 신약을 개발하는 현장에서의 활용성과 가치에 대해 확인할 수 있는 시간을 가질 수 있었다. 또한 이러한 생리학적 기반 약물동태 모델을 이용하여 약물상호작용 해석 및 예측에도 활용한 예시를 보여주어, 임상에서도 다양한 활용방법을 이해하는데 큰 도움을 주는 강연이었다.

 두번째 강연은 일동 아이디언스 이명재 박사가 “Clinical Dose Optimization using PBPK Modeling and Simulation”을 주제로 최근 신약개발에서 활용도가 높아진 Model-Informed Drug Developmet (MIDD) 의 활용에 대해 강연을 진행하였으며, 임상 개발과정에서 안전성과 유효성 검증과 관련하여 임상 용량 설정, 임상 디자인 등 약동학적 접근을 모델기반의 의사결정 등에 대한 개념 및 예시들에 대해 소개하였다. 특히 허가 기관의 규제 관점에서 모델 기반의 신약개발을 바라보는 시각과 발전되는 과정을 한눈에 볼 수 있는 시간이었으며, 향 후 그 활용도가 높아질 것을 예상할 수 있었다. 추가적으로 생리학적 기반의 약물동태 모델링과 시뮬레이션을 이용하여 활용할 수 있는 분야에 대한 정리와 신약개발과정에서 합리적인 의사결정을 위하여 필요한 모델링 활용이 확대되고 있음을 현장의 목소리로 소개시켜 주었으며, 실제로 글로벌 제약사에서 모델링 기반의 신약개발 내용들을 강연하여, 그 중요성을 깨닫는 시간을 가질 수 있어, 매우 유익한 강의였다.

 세번째 강연은 HK 이노엔 김동현 책임연구원이 “합성신약 개발 단계별 ADME 연구 프로세스”를 주제로 초기 신약개발 단계, 후보물질 도출단계, 임상 진입단계등에서 필요로 하는 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설의 ADME 평가 항목들과 각 단계에서 고려되어야 할 사항 및 평가 기준 설정에 대한 강연을 하여, 신약개발 전반에 걸친 약동학의 역할과 책임에 대하여 일목요연하게 정리할수 있었다. 특히 가장 인상깊었던 것은 각 제약회사에서 신약개발 현장에 있는 연구자들이 신약개발 초기 및 개발단계에서 약동학 연구에 대한 프로세스 및 평가 항목들에 대하여 함께 고민할 수 있는 오픈 디스커션 할 수 있는 시간이 주어져, 제약회사별로 고려하는 중점 사항이나 고민하고 있는 평가 프로세스 등에 대해서 자유로운 토론과 의견이 제시 되어, 살아있는 약동학 평가의 현장의 고민들을 함께 들어 볼 수 있는 장이 만들어져 색다른 경험을 할 수 있었으며, 다른 기관에서의 평가를 이해하는데 유익한 시간을 가질 수 있었다. 전체적으로 세명의 연자분들께서 약동학을 활용하여 신약을 발굴하고 개발하는 과정을 폭넓은 경험과 깊이 있는 의견을 공유해 주신데 더불어 최근 기술을 소개 시켜 주신 강연으로, 이번 한국비임상시험연구회 약동분과 세션을 통하여 신약개발에서 약동학의 역할에 대한 깊은 이해와 최근 동향까지 파악할 수 있던 뜻깊은 시간이 되었다.

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한국비임상시험연구회 제10기 독성분과위원장 문설희(㈜바이오톡스텍)
작성자: 김선희(㈜바이오톡스텍)

 문설희(㈜바이오톡스텍) 분과위원장이 좌장을 맡아, 최근 활발히 개발되고 있는 Antisense Oligonucleotide (ASO) 치료제에 대한 개발부터 품목허가를 위한 비임상시험 등과 관련된 약물의 구조, 작용기전, 부작용, 임상시험을 위한 비임상시험의 독성평가 등의 일련의 과정을 한 눈에 볼 수 있는 뜻깊은 자리로 진행되었다.

이진수(충남대)

박전의(오토텔릭바이오㈜)

Pramila Singh(Charles River)

 첫 번째 연자는 이진수 교수(충남대학교)로 “Antisense Oligonucleotide (ASO) 치료제의 비임상 생식발생독성시험”이라는 주제로 ASO란 무엇인지, ASO를 이용한 비임상 생식발생독성시험의 디자인시 고려할 점 및 실제 경험 사례를 발표하였다. RNA 치료제 중 한 종류인 antisense oligonucleotide (ASO)는 single stranded oligonucleotide를 사용해서 messenger RNA (mRNA)를 타깃하여 특정 유전자 발현을 조절하여 유전질환, 심혈관계 질환, 암과 같은 난치성 질환의 치료를 위해 개발되고 있는 약물이다. 기본적인 생식과 발생에 대한 정의와 가이드라인에서 요구하는 일반적인 시험의 종류를 알아보았으며, 생식발생독성시험은 임상 3상에 가임기 여성을 포함하기 위한 결과 취득, 시판 승인 후 가임기 여성 및 임산부에게 약물을 처방 및 상담시 임상의에게 지침 제공 및 모동물의 생식능력, 분만 및 수유와 F1세대의 출생 후 성장에 대한 잠재적 영향평가를 하기 위한 목적으로 실시된다. ASO에 대한 생식발생독성시험의 디자인 시에는 종 특이성이 고려된 동물종의 선택, 동물활성 유사체의 이용, 시험디자인 (군설정에 동물활성 유사체의 포함), 투여경로와 적절한 모체의 전신노출의 용량, 약물의 혈장 또는 조직내 반감기의 차이 등을 고려하여야 하며, 표적장기(간/신장) 농도의 측정이 노출의 평가를 위한 적절한 수단이 될 수도 있다. 또한, 투여횟수가 적은 약물의 경우, 약물에 최대한 노출될 수 있도록 투여간격과 용량이 고려되어져야 한다.

 두 번째 연자는 박전의 연구소장(오토텔릭바이오㈜)으로 “ASO 독성시험에서 일반적인 고려사항”이라는 주제로 오토텔릭바이오㈜에서 ASO의 기본 구조와 작용기전을 기반하여, 개발시 약물의 안정성 향상 및 면역자극활성을 완화시키기 위한 노력, ASO의 세대별 화학구조의 변화를 상세히 설명하여 기본적인 이해를 도왔다. ASO는 Sequence와 hybridization에 의존하는 표적독성, 표적외 독성위험 및 잠재적인 hybridization에 대한 안전문제가 있을 수 있다는 점과 sequence와 hybridization에 비의존하는 혈장내 높은 농도, 응고시간의 연장, complement system의 활성화가 발생할 수 있는 점 등의 다양한 독성기전을 갖고 있다는 것을 알고, 독성시험을 계획해야 하는 약물이다. 품목허가를 위한 독성시험의 디자인 시에, 적절한 종선택, 규제기관 승인 전에 필요한 생식발생독성시험과 발암성시험 등에 대해서도 고려해야 한다. 또한, 급성 내성을 고려한 마우스와 원숭이에서의 주당 최대용량, 반복시험에서의 고용량 설정, 투여경로 및 주당 투여횟수, 장기반복시험의 기간, 기존 시험에서의 독성학적 관련 용량과 부작용 등을 모두 검토하여야 한다. FDA 승인 ASO 약물의 주요 안전성 문제는 심각한 간독성, 신장 독성 및 과민성 반응으로, 차후 유사약물의 개발시 현재까지 개발된 ASO의 종류별 독성시험의 결과와 독성학적 평가의 예시를 참고하여 안전성 문제가 감소된 약물을 개발하기 위해 노력하는 동종업계의 연구원들에게 많은 도움이 되었을 것으로 보인다.

 세 번째 연자는 Pramila Singh, PhD, DABT(Charles River Laboratories)로 “Nonclinical development of novel protein and peptide therapies for respiratory diseases: Considerations for IND-enabling studies”라는 주제로 만성페질환(chronic respiratory disease (CRD))의 세계적인 발병 및 사망 추이에 대한 안내와 함께 호흡기 질환의 치료를 위한 새로운 치료법의 필요성으로 인한 생물치료제가 지속적으로 연구개발되고 있지만, Biologics가 면역원성과 함께 전신순환에 도달하기에 너무 큰 분자를 갖고 있다는 단점을 가지고 있다. 높은 표적 친화성과 특이성, 약리학적 기반의 PK/PD/BD 및 조직 친화성을 갖고 있어 호흡기질환의 새로운 단백질 및 펩타이드 치료제를 개발하고 있으며, 이는 복잡하고 상당한 시간과 투자가 필요하다. 또한, Small Molecule (ICH M3(R2))과 Biologics의 품목허가시험의 차이를 이해하고, Biologics의 독성시험은 임상시험을 위한 안전한 개시용량의 확립, 임상용량에 대한 안전역 설정, 표적/비표적 효과의 설명, 잠재적 독성의 가역성 평가 및 임상연구에서 모니터링을 위한 바이오마커의 식별을 주요 목표로 두어야 한다. 더불어, 단백질 및 펩타이드의 PK/PD/BD 특징을 파악하여야 한다. 이에 새로운 단백질 및 펩타이드의 Biologics가 다양한 호흡기 질환을 치료할 수 있으며, 연자의 소속사가 다양한 자료분석, 개발과정의 협업 등을 함께 함으로써 성공적인 IND 승인 프로그램에 참여할 수 있는 회사라는 소개를 마쳤다.

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한국비임상시험연구회 제10기 약효분과위원장 이한주(GC 녹십자)
작성자: 김소라(GC 녹십자)

 이한주(GC 녹십자) 분과위원장님이 좌장을 맡아 진행을 하였으며, 세분의 연자분께서 신약개발의 multiverse approach 사례 소개를 중심으로 강연이 진행 되었다.

임미정(바이오오케스트라)

김세윤(KAIST)

김성진(YB brain)

 첫 번째 연자는 바이오오케스트라 임미정 부사장으로, “Role of miRNA in neurodegeneration: From disease cause to therapeutics”이라는 주제로 현재 비임상 단계에서 개발 중인 RNA기반의 치료 후보물질인 BMD-001에 대하여 소개하였다. 초기 연구를 통해, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 루게릭병 등 다양한 퇴행성 뇌질환 환자의 혈장, 뇌척수액, 뇌조직 등에서 유의미하게 증가하는 특정 microRNA인 ‘miR485-3p’에 주목하였고, 정상 동물에 miR485-3p를 투여했을 때 CD36, SIRT1, PGC1α 등의 타겟 단백질 발현이 감소되며 Aβ 응집, Tau 인산화, 미세아교세포의 과활성화가 진행되는 등의 병리학적 기전이 유도됨을 확인하였다. 이러한 miR485-3p와 결합하여 기능을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 물질에 뇌 특이적 약물전달 전달체인 ‘BDDSTM’을 적용한 BMD-001을 후보물질로 발굴하였는데, 이 물질은 in vivo imaging 연구를 통해 brain에 잘 전달됨이 확인되었다. BMD-001을 알쯔하이머 질환 동물모델인 5xFAD 마우스에 정맥 투여하였을 때, PGC1α 발현이 증가하였고 미토콘드리아 기능이상이 개선되었으며, 신경염증, 산화적스트레스를 감소시켰고 자가포식을 억제하는 효력이 관찰되었다. 또한 해당 동물모델에서의 인지 기능이 개선됨을 입증하였다. BMD-001은 neuroprotection 뿐 아니라, neurorestoration의 효능까지 보여주고 있기에 향후 임상 단계에서 약효 입증에 대해 큰 관심이 쏠리고 있다.

 두번째 연자는 KAIST 김세윤 교수로, “약물재창출 기반 신규 mTOR 억제성 항암제 개발”이란 주제로 약물 가상 스크리닝 기술을 통해 대사성 질환 약물인 lomitapide의 항암제로의 적용 가능성을 발굴한 사례를 설명하였다. 약물 재창출은 안전성이 검증된 FDA 승인 약물 또는 임상 진행 중인 약물군을 대상으로 새로운 적응증을 찾는 신약 개발 방식으로, 신약개발에 들어가는 비용과 시간을 크게 줄이면서 성공률을 높일 수 있다는 장점이 있다. 김세윤 교수는 대표적인 항암제 target인 mTOR 기전을 억제하는 물질을 발굴하기 위해, mTOR 단백질의 효소 활성부위의 3차 구조 분석을 기반으로 후보 물질 발굴의 정확도와 예측도를 높일 수 있는 인공지능 기반 유효 결합 판별 기술을 도입하여, FDA 신약 데이터베이스 기반 약 4,000개 화합물을 screening하였고, 그 결과 고콜레스테롤혈증 치료제로 FDA 신약 승인된 lomitapide가 mTOR 억제제로도 작용할 수 있음을 확인하였다. 또한 생화학 및 분자생물학적 연구를 통해 lomitapide가 실제로 mTOR 효소활성을 억제하였고, 대장암, 피부암 등의 암세포의 mTOR 활성이 효과적으로 억제됨에 따라 과도한 자가포식이 유도되어 암세포 사멸효과가 발생함을 확인하였으며, Xenograft 동물 모델 및 환자 유래 오가노이드 모델에서 암 성장을 유의적으로 억제함을 입증하였다.

 세번째 연자는 와이브레인 김성진 본부장으로 “재택 우울증 전자약 기초연구에서 시판허가까지”라는 주제로, 2021년 국내 최초 시판허가를 취득한 디지털치료제의 개발 성공 사례를 소개하였다. 기존 약물은 침습성 투여로 인한 생체내 화학적 조절을 하지만 전자약은 비침습적인 전기생리학적 기능조절(강한 자기 자극에 의한 뇌 세포의 활성 전위를 강제적으로 유발하여 선택적 뇌기능 활성화를 유도)을 통해 뇌신경을 자극함으로써 치료효능을 기대하는 차세대 기술이다. 비임상연구에 따르면, 동물에 tDCS(경두개 직류자극법, transcranial Direct Current Stimulation)을 실시할 경우, 자극 부위에 따라 대뇌피질의 자발적 전위 활동이 증감되고 그로 인해 시냅스 가소성 증가가 일어나고 이를 통한 치료 효과가 유도되었다. 전자약 기술은 deep brain stimulation, vagus nerve stimulation 등과 같은 수술 기반의 전기자극법이 진전 (tremor), 뇌전증 (epilepsy) 대상으로 1997년 승인된 이후 발전되어, 최근에는 transcranial magnetic/electric stimulation 등의 비수술 기반의 전자약이 승인되고 있는 추세이다. 전자약 개발은, 전통적인 신약 개발 접근에 비해 높은 허가성공률과 짧은 Time-to-market의 장점으로 인해 라이센싱 딜 뿐만 아니라 직접 사업 전개에도 유리할 수 있기에, 최근 우울증, 통증, 편두통, 류마트스관절염, 파킨슨병 등의 다양한 질환 치료를 위해 글로벌 제약회사에서 많은 개발 시도가 이루어지고 있다.

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한국비임상시험연구회 제10기 의약화학분과위원장 한태동(동아 ST)
작성자: 한태동(동아 ST)

 한태동(동아 ST) 분과위원장님이 좌장을 맡아 진행하였으며, 새로운 신약설계 플랫폼, 혁신적인 Hit 도출 방법 및 후보물질 디자인에 대한 강연이 진행되었다.

양재성(팜어스)

임현석(포항공대)

김성은(온코빅스)

 첫 번째 연자인 양재성 박사(팜어스 대표이사)는 “실패를 줄이는 혁신신약 설계플랫폼”에 대한 주제로 신약후보물질을 도출하는 일반적인 방법이 아닌 “Soft drug platform 과 peptide drug platform” 이라는 기술에 대해 설명하고자 하였다. 기존 저분자신약 개발은 타겟 선정부터 Hit 도출 이후 약물성을 고려한 화합물 합성 등의 과정을 거쳐 lead를 도출하게 되는데, Soft drug platform이라는 것은 이미 알려진 약물의 독성을 줄이고자 약물의 장시간 전신 노출을 줄이고 타겟 조직에서만 약효가 짧게 발휘되게 설계하는 플랫폼이다. 이 플랫폼의 핵심은 약효를 나타내는 약물의 빠른 반감기과 대사되는 약물이 독성이 없는 inactive한 대사물질로 전환되게 하는 것이 핵심이다. 결론적으로 합성된 약물들에서 약효가 있는 물질들을 1차적으로 빠르게 대사되는지를 확인하고, 2차적으로 대사가 빠르게 되는 대사산물이 활성인지 비활성인지를 확인한 후 최종적으로 비독성대사산물로 대사되는 물질을 최종후보물질로 선정한다고 한다. 이를 설명하기 위해 현재 팜어스에서 진행중인 탈모치료제 개발에 적용된 사례로 설명하였다. 두번째 플랫폼으로 “peptide drug platform” 은 기존 합성신약 및 바이오신약를 대체하는 펩타이드 약물 개발을 보다 손쉽게 개발하는 방법에 대해 설명하였다. 이러한 전체적인 과정은 타겟으로 하는 펩타이드 호르몬에 대해 virtual peptide를 통해 알고리즘 기반 약물을 설계하고, 약물 지속성을 위해 albumin binder를 도입하는 부분을 설계한 후 마지막으로 약물이 조직에 선택적으로 전달될 수 있도록 설계를 하는 것으로 진행된다고 하였다. 팜어스에서는 현재 다기능 new incretin 호르몬을 기반으로 면역관련 질병 치료제를 펩타이드 약물로 개발하고 있다고 하였으며, 이 후보물질은 위의 과정을 거쳐 설계되었다고 하였다. 또한 펩타이드의 약물 확장성을 위해 치매치료제 개발을 위한 BBB 투과 약물 개발과 약물전달 방법을 개선한 황반변성 치료제 개발 등에 대한 연구도 진행하고 있다고 설명하였다. 결론적으로 이러한 플랫폼을 활용하고자 하는 궁극적인 목적은 최소의 물질 합성과 전신노출을 회피하면서 독성을 줄이고, 최종적으로 신속한 임상 진입을 할 수 있는 장점이 있다고 설명하였다.

 두 번째 연자인 임현석 교수(포항공대)는 “신약플랫폼으로서 유전자 암호화 라이브러리 기술”에 대하여 강의를 해주었다. Hit를 도출하기 위한 방법 중 하나인 DEL(DNA-Encoded Library) 플랫폼에 대해 소개하였으며, 현재 연자는 이 기술을 활용한 벤쳐기업인 카멜바이오사이언스를 창립하여 다양한 회사들과 hit를 도출하는데 공동연구를 추진하고 있다고 하였다. 기존 새로운 타겟에 대한 Hit 도출 방법은 다양한 접근으로 진행되고 있으며, 이중 대표적인 방법 중 하나는 제약사가 보유하고 있는 In house libraries 를 분제설계 (CADD) 예측을 통해 타겟 crystal structure과 잘 binding 할 수 있는 화합물을 선별한 후 실질적으로 in vitro 시험을 통해 hit를 도출하는 방법을 사용하고 있으며, 최근에는 인공지능 (AI)을 통해 다양한 구조들을 예측하여 hit를 도출하고 있다고 한다. 하지만 의약화학자들은 타겟 crystal structure를 분석하여 실질적으로 합성을 통해 약효를 보기를 원하고 있으나, 다양한 구조를 갖는 화합물을 합성하는 데에는 많은 시간이 소요되고 있어 제한적으로 합성을 진행하여 hit를 도출하고 있다고 설명하였다. 이번에 소개하는 DNA-encoded chemical library(DECL) 플랫폼은 작은 유기분자에 구별할 수 있는 DNA 조각을 결합한 수백만에서 수십억 개에 이르는 다른 분자들을 합성할 수 있으며, 이러한 합성 방법은 수만에서 수십억의 다양한 분자를 합성할 수 있는 ‘Split(나누고)and Pool’(혼합하다) 방법을 사용한다고 한다. 합성 방법은 먼저 oligonucleotide에 구성단위체 (building block)를 결합시키고 두 번째, 첫 번 반응물을 섞은 후 각각의 반응용기에 나누고 두 번째 DNA-encoded chemical library를 생성한 후 이 라이브러리를 통해 한번에 표적 단백질에 결합하는 hit 물질을 찾아낸다고 한다. 화합물들은 고체 지지물에 고정한 표적 단백질에 합성한 DECL를 섞어서 배양하여 단백질에 결합시킨 후 결합하지 않은 것은 씻어서 제거하고 결합한 분자에 있는 DNA를 분리하여 PCR에 의해 증폭시키고 그리고 이 DNA의 염기순서를 결정하여 결합한 유기분자를 확인한다고 한다. Hit 로 확인된 DEL물질은 재합성하여 약효를 최종적으로 확인하는 절차를 거친다고 설명하였다. 이에 한번에 수억개를 합성하여 hit를 도출하는 방법 중 하나인 DEL(DNA-Encoded Library) 플랫폼은 획기적인 기술일 수밖에 없다고 설명하였지만, 이 플랫폼은 DNA를 사용하기에 다양한 방법으로 합성하는데 있어서 제한적으로 사용되고 있다고 한다. 결론적으로 교수님이 보유한 기술은 nano-particle을 활용하여 암호화할 수 있는 DNA를 결합한 후 이 particle에 라이브러리를 결합하는 방식을 사용하고 있다고 설명하였다. 이는 유기용매를 사용할 수 있어 기존에 제한된 합성방법 외에 다양한 반응들을 시킬 수 있어 다양성을 줄 수 있는 라이브러리를 합성할 수있다는 장점을 가진다고 설명하였다.

 세 번째 연자인 김성은 박사(온코빅스)는 "4세대 EGFR TKI의 디자인 및 개발" 라는 주제로 온토빅스에서 폐암치료제로 개발중인 4세대 EGFR TKI 약물의 개발 배경과 임상 1상으로 개발 중인 약물의 화합물 설계과정에 대해 설명하고자 하였다. 폐암은 전체 암의 13%를 차지할 정도로 흡연/미세먼지 등 대기오염과 유전적요인이 발명 원인이며, 그 중 비소세포성폐암이 85% 를 차지한다고 한다. 또한 비소세포성폐암 중 선암이 40% 를 차지하고, EGFR(상피세포 성장인자 수용체) 변이 폐암이 25% 가량 차지하고 있다고 한다. EGFR 1차 변이는 L858R과Del19 변이가 주이며, 1차 치료제로 제페티닙과 아파티닙이 사용되고 있으나, 12~14개월 후 T790M 내성 변이가 발생하여 2차 치료제인 3세대 오시머티닙이 사용되는데 이 역시 6~14개월 투약 후 C797S 내성 변이가 발생하게 되어 4세대 EGFR 치료제가 필요하다고 설명하였다. 이에 온코빅스사에서는 C797S 변이 EGFR crystal structure를 기반으로 4세대 치료제를 설계하였는데, ATP binding Pocket 중 Type I, Type II, Type III를 분석하여 DFG in/out type에 대해 결합을 잘하는 구조를 설계하였다고 설명하였다. 또한 EGFR변이에 선택적인 저해제보다는 다양한 kinase에도 효과가 있는 multi kinase inhibitor를 합성하고자 하였다고 한다. 그 이유는 폐암은 다양한 kinase에 대한 변이를 이루고 있기 때문에 약효를 발휘하기 위해서 필요하였다고 설명하였다. 온코빅스사는 기존 3세대 치료제인 오시머티닙과 레이져티닙이 797번 cystein과 공유결합을 하여 약효를 나타내지만, 이 cystein이 serine 으로 변이되어 공유결합을 할 수 없기에 Type I, Type II reversible 저해제를 만드는 것을 목적으로 설계되었다고 설명하였으며, 이를 위해 hinge binding이 잘 될 수 있는 모핵을 도입하였다고 한다. 결론적으로 4세대 EGFR저해제 개발을 위해서는 다양한 EGFR 4세대 변이에 대한 약효뿐아니라 다양한 kinase도 저해하는 multi kinase 개발이 필수적이며, 또한 hinge와 잘 binding 할 수 있는 warhead의 선택이 중요하다고 하였다. 또한 약효를 잘 나타내기 위해서는 ATP binding pocket이 아닌 allosteric binder로 개발하고 있는 경쟁사들이 있는데 이는 약효 부족으로 실패할 확룰이 높다고 하였다.

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한국비임상시험연구회 제9기 회장 심현주(전북대학교 약학대학)

 42차 워크샵의 마지막 session 5는 ‘New Therapeutics Case Study’라는 주제로 전북대 약대 심현주 교수가 좌장을 맡아 진행하였으며, 2 개 업체에서 항암제 개발과 관련한 비임상 및 임상 연구 사례를 공유하였다.

신영기 (에이비온)

이은정 (유한양행)

 첫 번째 연자인 에이비온의 신영기 대표는 c-MET inhibitor 항암제인 ABN401의 비임상 및 임상 개발 사례를 발표하였다. MET (mesenchymal-epithelial transition) dysregulation은 다양한 암의 poor prognostic marker로 알려져 있고 이러한 MET dysregulated cancer의 치료에 대한 높은 unmet needs는 다양한 유형(저분자, 항체, ADC)의 c-MET inhibitor 개발로 이어지고 있다. ABN401은 경구용 저분자화합물인 highly selective c-MET inhibitor로서 PDX (patient-derived xenograft)를 포함한 여러 in vivo 모델에서의 약효를 기반으로 현재 임상시험이 진행 중이다. ABN401은 비임상 연구 도중 in vitro 시험(human hepatocyte, HepatoPac)에서 liver toxicity 가능성이 확인되었으나, 사람 간세포를 이식한 인간화 마우스 모델을 이용한 추가 in vivo 연구에서는 간독성이 관찰되지 않았다. 이러한 독성시험 결과에 따라 주의 깊은 간기능지표 모니터링 하에 임상시험이 수행되었으며, 실제 암환자를 대상으로 한 임상에서는 간독성이 관찰되지 않았다. 또한 ABN401은 비임상 약효 연구에서 관찰된 pMET/cMET, tumor volume 등의 지표를 이용한 PD modeling 및 PBPK 기반의 PK modeling을 통해 PK-PD 모델을 확립하여 임상에서의 human PK 및 유효용량을 예측하였고 이 예상치는 실제 임상시험 결과와 유사하여 비임상-임상 연계 과정에서 모델링의 유용성을 확인하였다. 현재 ABN401은 고형암 환자에서의 안전성, 유효성 및 PK-PD 평가를 위한 임상 1상 시험이 성공적으로 완료되었고 NSCLC 환자를 대상으로 한 임상 2상 시험이 진행될 예정이다. ABN401은 비임상 연구에서 간독성 potential이 확인되었으나 추가 독성연구 및 안전성 모니터링을 통해 임상 1상 시험을 완료하였으며 임상시험 과정에 PK-PD 모델링 기법이 잘 활용된 사례로 소개되었다.

 두 번째 연자인 유한양행의 이은정 수석연구원은 자사에서 개발 중인 HER2X4-1BB 이중항체인 YH32367(ABL105)의 비임상 연구 결과를 발표하였다. YH32367은 HER2와 4-1BB를 동시에 표적하는 bispecific antibody로서 기존 HER2-targeted antibody의 항암효과에 더하여 TNF (tumor necrosis factor) 수용체인 4-1BB (CD137)의 자극을 통해 T-cell의 활성 및 생존 증강, NK cell 매개 세포독성(ADCC, antibody dependent cellular cytotoxicity) 효과를 유도하는 면역항암작용을 함께 나타냄으로서 기존 HER2-mAb 및 HER2-ADC에 비해 낮은 부작용, 기억면역을 통한 long-term efficacy, HER2-based regimen에 반응하지 않는 환자에 대한 잠재적 치료 option으로서의 경쟁력이 기대되는 항체의약품으로 현재 임상 1상 시험이 진행 중이다. YH32367은 in vitro 및 in vivo 약효 연구에서 anti-4-1BB Ab, trastuzumab에 비해 높은 항암효과를 나타내었으며, anti-4-1BB Ab와 달리 간 상피세포에 발현된 CD32에 결합하지 않음으로서 4-1BB agonist에서 관찰되는 간독성을 최소화하였다. YH32367은 human 4-1BB를 knock-in한 마우스에서 4-1BB agonist보다 우수한 항암효과를 보였고 HER2-mAb인 trastuzumab과 달리 tumor re-challenge 현상이 나타나지 않아 YH32367의 항암작용에 4-1BB 매개의 tumor specific memory가 작용함을 규명하였으며, hPMBC engrafted humanized mouse에서도 trastuzumab보다 높은 항암효과를 나타냄으로서 기존 약물 대비 약효의 우월성을 증명하였다. YH32367은 다양한 비임상 연구를 통해 항암효과와 부작용 측면에서의 경쟁력을 확보하였으며, 이러한 약효 및 독성과 관련된 작용 기전을 명확히 규명함으로서 향후 임상 개발에 대한 관심이 높아지고 있다.

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 준비된 42차 워크샵의 모든 Session이 끝나고 워크숍의 하이라이트인 박중훈 부회장의 경품 추첨이 진행되었고, 폐회사로 한국비임상시험연구회 42차 워크샵이 성황리에 종료되었다.


 이상으로 42차 한국비임상시험연구회 워크샵의 프로그램 및 행사를 위해 모든 수고와 노력을 아까지 않으신 제10기 임원진과 사무국, 협찬사에게 다시 한번 감사의 마음을 전하며 학회후기를 마무리하고자 합니다. 감사합니다.