한국비임상시험연구회 (The Korean Society of Nonclinical Study)
한국비임상시험연구회

한국비임상시험연구회 제37차 춘계 워크샵은 코로나-19로 인해 취소된 가운데 제38차 추계 워크샵이 2020년 10월 29일(목) 수원컨밴션센터에서 임원진과 연자들의 최소인원으로 오프라인 참석하였고, 모든 프로그램들은 실시간 온라인으로 진행되었다.

이번 제38차 워크샵의 주제는 “Beyond Coronavirus the Path to Blossom of Pharm R&D in 2020”의 주제로 Session 1은 Beyond Corona, Session 2는 Connection & Challenge, Session 3는 Blossom으로 구성하였으며 산업계 학계의 신약 개발 전문가분들을 연자로 모시고 8개의 강연이 진행되었다.

이번 워크샵에 등록인원은 일반 198명, 학생 3명 총 201명의 회원들이 참석하였다. 금년도는 코로나19의 특수한 상황으로 바이러스 확산 방지와 방역기본수칙 준수를 위해 밀집, 밀접, 밀폐 및 사회적 거리 두기로 온라인 방식으로 진행하다 보니 다소 전년 오프라인대비 참석인원은 감소하였으나 전세계적 관심사인 코로나 19퇴치를 위한 백신, 치료제 및 국내외 신약 개발 사례로 활발한 의견교환과 공유의 유익한 시간이 되었고 어려운 상황임에도 총23개사가 후원하여주었으며, e-booth 운영하여 활발한 교류와 협력의 장이 되었다.

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심현주 회장(전북대 약대)은 개회사를 통해 코로나19로 인하여 많은 변화가 생겼으며, 사회적인 관심사로 이번38차 워크샵 주제는 “Beyond Coronavirus the Path to Blossom of Pharm R&D in 2020”로 코로나 바이러스의 상황을 뛰어 넘어서 신약개발 R&D 꽃을 피워보고자 하는 굳은 의지와 사회적 시대상황을 반영하여 신약개발과 제약산업에 대한 기대하는 바가 크다고 밝혔다.

이를 위해 우리연구회는 참석자간 서로 교류와 협력을 통해 지식과 정보를 공유하여 성공적 신약개발에 기여하는 것을 목적으로 하고 있으며 우리 역할의 중요성을 인식하고 새로운 각오를 다짐하였다.

이번 코로나19로 인해 워크샵 개최까지 어려운 상황 이었으나 제38차 워크샵을 준비하느라 애쓰신 임원진에 대해 감사와 격려를 해주셨으며, 온라인임에도 불구하고 후원을 해주신 많은 협찬사 분들께 감사의 마음을 전했다.

또한 무엇보다도 적극적으로 동참해주시는 비임상시험연구회 회원님들께 감사의 인사와 도움이 되는 워크샵이 되기를 기원하였다.

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Session 1, Beyond Corona은 3기 회장을 역임했던 안병옥 대표 (이뮨메드)가 좌장으로 진행하였다. 첫 번째 연자로는 연세대학교 이혁민 교수가 “코로나 19의 진단 및 치료제 개발”을 주제로 현재 코로나바이러스 감염증의 세계현황과 코로나 19바이러스가 가지는 특징으로 무증상의 감염, 감기와 같이 구분이 어려운 증상, 초기에 많은 양의 바이러스가 비말로 배출되는 특징을 가지고 있으며, 이로 인하여 전파속도가 빠르고, 감염자 선별의 어려움이 발생하고 있어 코로나 19의 확산방지를 위해 신속 정확한 진단검사의 시스템구축의 필요성에 대해 강조하였다.

코로나 19의 진단방법으로 분자진단법(유전자)과 신속진단법(항원검사, 항체검사)의 방법이 있으며, 기존방법의 장단점과 한계점 등을 보완하여 새로이 개발 중인 것으로, 첫 번째 대표적으로 Molecular POCT (현장 분자진단 시스템)로 검체 하나를 반응시켜 바로 바로 TEST 할 수 있고 검사 소요 시간이 짧은 장점의 검사법이 개발 중에 있으며, 두 번째로 PCR의 온도 변화 없이 등온에서 유전자 증폭이 가능한 장점을 가진 등온 증폭법과 신속분자진단법으로 CRISPR-Cas12 system (SHERLOCK ONE-Por testing)에 대해 소개가 있었다.

코로나 19의 치료법으로는 WHO에서 제안한 방법으로 임상1,2상을 완료하여 안전성이 확보된 Repositoning약물 (Hydroxychloroquine, Remdesivir)과, 항체치료제, 백신치료제의 방향으로 개발이 제안되었으며 이러한 각각의 치료제들에 대해 적용 가능한 환자와 임상적 치료효과 및 부작용 등에 대해 사례중심으로 분석결과에 대해 공유해 주었다. 또한 새로운 치료제로써 항체치료제 개발의 사례로는 회복기 환자의 혈장을 모은 혈장치료제, 항체치료제에 대한 소개가 있었다.

가장 많은 관심을 가지고 있는 백신 치료제 개발 현황으로는 현재 비임상시험 단계의 154개가 연구개발 중이고 임상시험이 진입은 44개로 이중 10개의 백신이 임상 3상시험이 진행 되고 있어 빠르면 올해 말 정도에 백신이 개발될 것으로 전망하였으며, 여러 백신의 개발과 보급으로 전세계에서 코로나 19가 종식되길 기대하였다.

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두 번째 연자로 BW Biomed우정훈 대표가 “코로나19로 인한 글로벌 제약 산업 환경변화 및 대응전략”의 주재로 R&D 입장에서 보다 BD (Business Development)입장에서 새로운 바이오 산업 패러다임 변화, 코로나19시대 투자 시장 변화, 글로벌 제약 산업 변화 대응 전략 등의 주재로 강연이 진행되었다.

먼저 새로운 바이오 산업 패러다임 변화로 과연 코로나19가 제약 바이오산업 시장을 변화시킨 점은 무엇이고 EUA 또는 Fast Track 인허가가 필요한가에 대한 화두를 제시하였으며, 우리가 연구하는 비임상시험이 과연 10년 후 시장에서 요구하는 기술이나 의약품이 될 수 있는 연구인지, 연구자와 투자자와 의료인과 환자의 정부입장에서 고려가 되었는지 점검이 필요하다고 강조하였다.

ICT & IOT 융합 기술 사례로 미국에서 개발한 약물 중독 치료 목적의 최초의 디지털 신약인Per Therapeutics社 (Reset)과 일본에서 개발한 조현병 치료용 알약에 sensor를 삽입한 소화되는 디지털 알약인 오츠카제약 프로테우스 디지털헬스社 (아빌리피어 마이사이트) 두 제품에 대해 성공과 실패에 대한 비교 사례로 보는 바와 같이 R&D를 통해 개발할 때 시장에서 어떠한 요구가 있는가? 즉 환자의 입장에서 거부감이 없어야 하며 적응증과 상업성에 대해 충분한 고려가 필요하다고 언급하였다.

코로나19 시대 투자 시장 변화로 비임상 연구자의 입장에서 처음 Discovery, Research 단계에서부터 상업적으로 어떻게 될 것인지 향후 개발 완료 시점이 아니라 개발 초기 단계에서부터 다국적기업에 L/O등을 고려하여 현재의 데이터, 기술 또한 상업화 단계라고 생각하고 신약후보물질 Screening, 비임상시험부터 글로벌 진출을 위해 데이터 중심의 디자인 개발전략 및 글로벌 제약사의 R&D Platform 기술에 대한 모니터링과 정부의 제약 바이오 산업 정책변화와 정부가 요구하는 R&D 등을 주시할 필요가 있다고 설명하였다.

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세 번째 연자로 신테카바이오 윤선일 이사가 “In silico 약물재창출을 통한 코로나19 치료제 개발”의 주재로 강연이 이루어졌다. 신테카바이오社의 코로나19 치료제 개발의 구상으로는 Covid19 의 hydrolase의 구조가 2020년 2월에 발표되었기에 자체적으로 운영하는 AI 모델인 DeepMatcher 을 이용하여 FDA에 승인된 의약품 중 코로나19 의 hydrolase 를 도킹하고 inhibition 할 수 있을 것 같은 물질, 총 32종의 리스트 확인 후에 In vitro, In vivo 연구를 진행하였으며 이중 가장 좋은 효과를 보인 것은 Zafirlukast (montelukast 계열)로 Remdesivir 와 유사한 수준의 효과를 보였다고 한다.

또 다른 하나는 Sulfinpyrazone (통풍치료제)에서도 어느 정도 가능성을 확인하여 In vivo 유효성평가를 진행하였으며 Lung pathogenicity recovery를 평가한 결과 zafirlukast와 sulfinpyrazone를 병용 투여 시 치료효과가 상승하는 것을 확인하였다고 밝혔다.

향후 개발방향에 있어 비임상시험으로는 비글견을 이용한 PK, 효능연구(Single, Combination), DDI, GLP 4주 반복독성시험을 진행을 통해 IND 승인을 받아 Phase 1은 Human DDI pharmacokinetic study와 Phase 2는 zafirlukast와 sulfinpyrazone를 병용 투여의 효과 확인 및 Phase 3 병용 치료제 연구에 집중 하여 NDA 허가 등의 계획을 가지고 진행하고 있으며, 약물재창출로 코로나 19의 치료제 개발에 대한 포부를 밝혔다.

제약 바이오 산업은 계속 성장할 것이며, 인체 전체 Proteins 중에서 약 9% 정도만이 승인 받은 의약품이며 이중 MoA가 확인된 것은 약 3% 이고 전체 10%를 넘지 못하고 있으며, 53%는 연구자료가 있으나 아직까지 40%정도가 Protein domain들의 기능이 정확히 밝혀져 있지 않았으므로 앞으로 가야 할 길은 멀지만 제약 바이오 산업은 계속 성장할 것이며, R&D 와 적극적으로 협업하여 새로운 약물재창출 개발이 필요하며 적극적인 협업을 제안하였다.

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Session 2 Connection & Challenge은 연구회 학술이사인 김일환 팀장 (대웅제약)이 좌장으로 진행하였다. 첫 번째 연자로는 월마커바이오 진동훈 대표 (울산의대 서울아산병원 교수)가 “바이오마커 기반 맞춤형 항암제 개발”의 주제로 강연해 주었다.

웰마커바이오社는 항암제를 전문적으로 개발하는 회사로 개발중인 항암제마다 해당되는Predictive biomarker 즉 치료반응 예측 biomarker를 함께 개발 중에 있으며, 현재 개발중인 대장암 치료제 WM-S1과 WM-A1 폐암치료제에 대해 소개의 자리가 되었다.

Predictive biomarker의 중요성은 미국바이오협회 (BIO)가 발표한 ‘2006~2015년 임상시험 성공률’에 따르면, 임상 1상부터 신약 FDA승인까지의 성공률은 8.4%에 불과하나, Predictive biomarker바이오마커가 있는 경우에는 26%로 무려3배 이상 높은 성공률을 보인다고 발표하였다.

먼저 대장암 치료제 WM-S1개발은 1,000명의 환자로부터 Erbitux 투여한 환자에서 의학적으로 약물이 반응성 유무를 도출할 수 있는 환자를 선별해 나갔으며 다양한 기법을 통해서 Candidate 유전자를 선별하여 신규 타깃인 CRG 유전자를 발굴 하여, in vitro, in vivo를 통해 Validation과 WM-S1의 효능을 검증하였으며, 2020년 8월에 pre-IND meeting을 완료하여 개발에 박차를 가하고 있다고 발표하였다.

다음으로 WM-A1폐암치료제개발은 기존 임상에 사용되고 있는 비소세포 면역항암제의 한계로 PD-L1 negative 환자군의 경우 치료제에 대한 반응성 낮아진다 따라서, PD-L1 negative에서만 발현되는 신규 target 발굴이 중요하다고 생각하고, CMG protein(Cancer iMmunotherapy related Gene) 발굴하여 폐암 환자 조직을 통해 CMG와 PD-L1간의 reverse correlation 관계를 밝혔으며 WM-A1을 스크리닝을 기반으로 본격적인 신약 개발을 시작하였다고 한다. WM-A1 처리에 의한 T cell activation 증가 및 T cell mediated cytokine 생산 증가를 확인하였으며, CMG positive인 mouse syngeneic model에서 면역항암효능 확인하여, 현재 전임상 후보물질까지 도출을 완료하였다고 밝혔다.

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두 번째 연자로는 인터파크바이오컨버전스 이상윤 소장이 “Precision Medicine 시대의 비임상시험의 과제”의 주제와 부제로”Challenges to Non-Clinical Study from Precision Medicine in Oncology”이라는 내용으로 임상의사로서 임상시험에 대한 설계 및 참여 경험을 바탕으로 임상시험을 하기 위해 비임상시험의 갖추어야 할 도전과제를 제시하였다.

기존의 신약개발에 있어 Regular Track의 경우 임상 1, 2, 3상 후 NDA승인을 받았지만, 요즘은 Fast track의 시대로 3상연구를 하지 않고 DMPK, Toxicology, Formulation, IND 후 임상 1상 2상의 결과로 충분히 PK, 독성, 효과 등등을 파악할 수 있기 때문에 임상 1,2상만으로도 FDA 승인을 받을 수 있으며, 실 예로 Tyrosine Kinase Inhibitor 약 30~40개 정도가 승인을 받았다. 이렇게 함으로써 제약회사들은 임상시험 기간을 대폭 단축하여 비용과 시간의 절감하고 작은 기업들도 충분히 도전 가능하다고 밝혔다.

신약 개발의 플레이어는 Precision Synchrony에서 유기적으로 협력 하여야 하며, 신약개발을 위해서 제약산업계에서는 독성학자, 동물 약리학자, 생물 통계학자 등이 반드시 참여하여야 하고, 학계에서는 종양 전문의, 임상약리학자, 병리학자의 역할이 중요하며, 정부기관에서는 인허가 담당자 및 약가 담당자와의 유기적인 협력이 필요하다고 강조하였다.

또한 현재까지 비임상시험의 완벽한 모델이 없기 때문에 신약개발에서 최대한 많은 모델에서 연구를 해보아야 하며, TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor)는 동물에서 모든 독성을 예측할 수 없으며, 임상단계에서 발견되는 경우가 종종 있으므로 모든 독성을 규명하기는 어렵다고 강조하였다.

결론적으로 비임상시험과정에서 발생하는 여러 부작용(독성)을 확인하는데 한계가 있어 임상과정에서 어려움을 겪는 경우가 많으며, 신약개발에 있어 완벽한 모델은 없기 때문에 여러 가지 동물모델의 확립 필요성을 언급하였다.

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세 번째 연자로는 LG화학 이지은 수석연구위원이 “비임상 데이터 중개연구를 통한 임상시험”의 주제로 비임상시험 데이터를 가지고 임상시험을 전략적으로 계획하고 활용하는지에 대한 내용으로 강연해 주었다.

임상시험 시 용량설정에 있어PK/PD는 신약계발 단계에서도 많이 사용되고 첫 번째 임상시험을 위한 용량설정은 대부분 많이 사용하는 방법으로 Allometric scaling를 사용하며, 장점으로 최대 dose, Safety, target toxicity에 있어 동물모델이나 세포 모델에서 확인이 가능하다고 한다.

또 다른 PBPK Modeling (Physiologically-Based Pharmacokinetics Modeling) 방법으로 PK에 영향을 줄 수 있는 몸의 size, 성별, 무게, 나이 등의 영향 또는 음식에 대한 factor를 이용한 modeling을 제안하였으며 FDA에서 많이 사용하는 방법 중 하나로 가능한 동물모델에서 많은 정보를 도출하여 한다.

그러나 모든 parameter를 활용하기 어렵기 때문에 문헌을 통해 보통은 DDI (Drug-drug interaction)에 많이 사용되고 있으며, 이러한 결과는 2014년 PBPK modeling을 통해 임상승인에 96개에서 2016년217개로 짧은 기간 동안 DDI 자료활용이 급증한 것을 알 수 있다.

또 다른 방법은 Pop PK Modeling (Population Pharmacokinetics Modeling)으로 비용과 시간을 절약할 수 있으며, 환자를 대상으로 하는 2상과 3상의 data를 기반 및 활용하는데 환자와 건강한 대조군 간의 PK차이가 없다는 것을 전제로 한다. 하지만 항체 치료제가 많이 나오면서 환자와 건강한 대조군 간의 PK차이가 있을 수 있으므로 많이 활용되는 방법으로 소개해 주었다.

결론적으로 많은 비임상시험을 통한 정보를 얻어 임상용량을 설정하는 것이 바람직하나 부득이 자료를 모두 충족하기에 어렵다면 DDI 자료와 같이 여러 예측방법을 활용하여 임상용량을 설정할 수 있다고 밝혔다.

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Session 3 Blossom의 좌장은 5기 회장을 역임했던 김달현 대표 (코어파마)가 진행하였다. 첫 번째 연자로는 김성진 대표 (메드펙토)가 “TGF-bata1: from discovery to clinical development”의 주제로 하여 전반적인 TGF-β(Transforming growth factor beta)에 대한 History와 메드펙토社에서 개발중인 TGF-β inhibitor 개발사례에 대해 강연해 주었다.

과거에 있었던 항암제의 문제점과 임상시험 시 환자의 선별에 있어 Biomarker의 중요성에 대해 언급하였으며 그 중 TGF-β발견에 대한 history 설명이 있었다.

TGF-β는 자기 주변에 누가 있느냐에 따라 암세포를 억제시키기도 하며 정상세포를 암세포로 변화시키기도 하는 Bifunctional effect를 보인다. TGF-β는 인체 내에서 세포증식과 면역기능 억제, extracellular matrix 발현을 증가시키는 중요한 역할을 한다. 이런 3가지 역할이 우리 몸에 일어나는 모든 질병에 관여한다는 사실이다. 따라서 TGF-β를 타깃으로 하는 inhibitor 가 많이 개발되고 있는데 개발단계에서 가장 중요한 점은 안정성이라고 강조하였다.

다음으로 메드펙토社에서 개발중인 TGF-β inhibitor로써 Vactosertib에 대해 소개가 있었으며, Vactosertib을 사용하게 되면 면역 활성과 전이를 억제시키고, 암 줄기세포형성 및 혈관형성억제를 하여 암의 주변의 환경을 조절하는 항암제라고 밝혔다.

Vactosertib의 MoA는 암세포에서 TGF-β많이 분비되어 면역세포와 접촉을 못하게 하므로 TGF-β의 신호를 차단하게 하고 이를 통해 면역항암제가 기질도 없어지게 하여 면역세포의 활성도를 차단하므로 효과적으로 암을 공격한다고 한다. 특히, Colorectal cancers type 5개중 CMS4 type과 Gastric cancer type의 3GS type에 더욱 효과적으로 작용하였으며, Melanoma model에서 Vactosertib를 단독 투여 시 치료 효과가 매우 크진 않지만 Anti-CTLA4 mAb와 병용투여 시 매우 큰 치료 효과를 보였다고 한다. 따라서, 종합적인 결과로써 Vactosertib는 다양한 암에서 사용될 수 있고 여러 항암제와 함께 병용해서 사용가능(Combination therapy)하다는 것을 증명하였다고 밝혔다.

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두 번째 연자로는 안병욱 대표 (이뮨메드)가 “New durg devolpment for COVID-19: what we should learn”의 주제로 강연해 주었다.

강연의 주요 내용은 이뮨메드社에서 개발 중인 감염증에 대한 진단키트와 바이러스 감염증 치료제에 대한 VSF에 대한 소개가 있었다.

이뮨메드에서는 치료제 개발을 위하여 VSF (Virus Suppressing Factor, 항바이러스제) 도출을 하였으며, 바이러스 감염모델에서 효능세포를 발견, 선별 후, 인간형 항체를 제작하여 후보물질을 도출하였다고 밝혔다.

도출한 후보물질 중 신물질 hzVSF-13은 전형적인 항체 구조를 하고 있으며 세포를 죽이는 ADCC 및 CDC 활성 없으며, 코로나 19, B형 간염, 인플루엔자에 대해 다수의 동물모델에서 효능을 확인하였고 현재 항체 제작을 완료하여 비임상 독성 시험 및 임상1상 시험을 완료하였다고 한다.

VSF의 target은 Vimentin이고 이는 SARS-CoV2 감염 세포모델에서의 hzVSF의 항바이러스 활성을 보였고 Remdesivir와 유사 수준이었으며, 코로나19 환자에서 hzVSF 투여에 의한 효과로서는 바이러스 증식억제, 염증성 사이토카인 분비억제를 통한 사이토카인의 폭풍적인 억제로 추가적인 부작용이 없기에 중증 코로나19 치료제로의 개발 가능성 확인하였다고 한다.

코로나 19 치료제 개발 시 고려사항으로 herd immunity에 대한 설명과, TPP & CDP (target product profile & clinical development) 가장 중요하다고 생각하며 타깃에 따른 의약품 활용 가치에 있어 어떤 환자에 어떻게 쓰일 제제인가가 핵심이라고 언급하였다.

또한 Begin with the end in mind, 어디서 어떻게 개발할 것인가라는 화두를 남겼으며, Bioventure는 시장성과 경쟁력, 허가 및 판매, 그 이후 등에 대해 발견해나가야 하는 전략이 필요하다고 강조하였다.




이성학 부회장(SK바이오팜)은 폐회사에서 올 봄만하여도 아무런 걱정 없이 워크샵을 춘계와 추계를 다 진행하리라 생각하였으나 코로나19로 춘계는 취소되었고 추계 또한 1박2일에서 당일 온라인으로 진행하게 되었으며, 비임상시험연구회가 여러분들의 업계에서 지식과 경험을 공유하는 시간이고 또한 Social networking 하는 것이 비임상시험연구회의 취지이지만 금년 코로나 19로 인하여 지장을 받게 되어 아쉬움을 전하였다.

그러나 이런 변화에 적응하여 새로운 모습들을 만들어야 되지 않을까 하는 바램을 가졌으며, 내년에는 연구회원의 많은 노력을 통하여 치료제 및 백신을 개발하여 웃으면서 건강한 모습으로 다시 만날 것을 기약하였다.

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